通用流感疫苗前進一大步

2021-01-10 果殼網

在病毒界，流感病毒堪稱一位騙術大師。依靠在長期演化中習得的「易容術」，流感不僅常年在人際間散發，而且在冬春之際，總能掀起不小的波瀾，甚至造成大範圍的流行。根據世界衛生組織的數據，全球每年死於流感的患者多達50萬，足以證明其危害之烈。

疫苗是對付病毒的堅盾，流感也有相應的疫苗可供使用。不過，流感病毒（尤其是甲型流感病毒）頻繁地改變自己的「外貌」，使得注射疫苗並不能廣譜長效地幫助人體對抗病毒。相反，在很多情形下，今年注射的疫苗在明年就有可能變成「馬奇諾防線」。

有鑑於此，研發出可克服流感病毒的高度變異性、通殺多種流感病毒的通用疫苗，成為研究者念茲在茲的目標。最近，來自美國的兩個研究小組分別在《科學》和《自然•醫學》雜誌上報告了他們的發現[1][2]，這些進展令世人進一步看到了通用流感疫苗面世的曙光。

摘掉蘑菇的蓋子

這兩個小組不約而同地選擇了血凝素（以下簡稱HA）作為構建通用疫苗的骨架。這種蛋白分布於流感病毒表面，對病毒致病性起著決定性的作用，堪稱病毒感染的急先鋒。除此之外，HA進入人體後相當扎眼，一旦被免疫系統所識別，即會引發強烈的應答，這個特性使它成為疫苗研究者長期關注的焦點。

流感病毒結構示意圖。其中血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）是流感病毒表面兩種重要的糖蛋白。原圖來自：rapidreferenceinfluenza.com

從結構上看，HA蛋白的外形大致像一隻蘑菇。冠蓋部分是高頻突變的重災區，同時具有很強的免疫原性，而莖稈部分非常保守，很少發生突變，但是莖稈在冠蓋的掩護下，僅有微弱的免疫原性。這一矛盾的存在，使目前最常用的滅活流感疫苗難以滿足人們預防疾病的需求。

兩組科學家的研究目的非常一致，即研發一種不帶有冠蓋、僅保留莖稈的疫苗，使此前隱藏於冠蓋下的莖稈能夠更好地為免疫系統所識別。這樣的疫苗既可有效避免突變頻率過高導致的失效問題，同時莖稈的保守特徵可以大幅提高疫苗的廣譜性。

這一思路雖然前途光明，但也道阻且長，難點主要在於HA蛋白在結構上環環相扣。冠蓋與莖稈之間的關係類似於唇亡齒寒，如果生生削去冠蓋的話，剩下的莖稈會變得非常不穩定，甚至散架，從而丟失抗原性。這樣一來，試圖將其製備成疫苗的願望就會成為奢談。

HA蛋白結構。

殊途同歸

不過，辦法總比困難多。美國斯克裡普斯研究所結構生物學家伊恩•威爾遜（Ian A. Wilson）領導的研究小組以重組甲型流感H1N1的HA蛋白為起始，引入了一系列突變組合，對其進行了數輪改造和篩選，最終得到的重組HA蛋白的莖稈不僅結構上有著充分的穩定性，而且具備了相當的抗原性。

美國國立衛生研究院過敏與感染研究所疫苗研究中心的巴尼•格雷厄姆（Barney S. Graham）領銜的研究小組則另闢蹊徑，他們同樣選擇了H1N1的HA蛋白為研究材料，並巧妙將HA蛋白的莖稈與一種鐵離子蛋白通過自組裝的形式組合在一起，最終產生了一個由24個鐵蛋白為核心，外圍包被8個HA蛋白的全新分子。

透射電子顯微鏡下的鐵蛋白-HA複合物。圖片來源：文獻[3]

搞定了疫苗的原材料，接下來自然就是在動物體內見見真章了。兩個研究小組在這一步得到的結果也非常令人欣喜。

威爾遜小組選擇的實驗動物是小鼠和猴子，「折磨」動物的病毒則是親緣關係很遠的H1N1和H5N1。結果顯示，所有小鼠都通過了兩種病毒感染的考驗，並存活了下來。猴子的療效略差，但疫苗同樣促使其體內產生了高水平的抗體，並降低了由於病毒感染導致的發熱症狀。

格雷厄姆小組則對小鼠和雪貂進行了免疫處理，然後給它們注射了致死劑量的H5N1禽流感病毒。最終研究人員確認，基於H1N1的疫苗對H5N1病毒發揮了防護作用，所有小鼠都存活了下來，大多數雪貂也抵禦住了病毒侵襲。此外，研究者還將上述小鼠體內提取得到病毒抗體注射到了新一批小鼠身上，後者在經歷了等量病毒的「洗禮」之後，大部分也都存活了下來。

用牛津大學免疫學教授薩拉•吉爾伯特（Sarah Gilbert）的話來說：「這兩組科學家取得的成就是通用流感疫苗領域令人興奮的進展。」

然而，通用疫苗完成從動物到人類的驚險一躍還有很多工作要做。接下來，研究者需要在人體內進行完備的安全性和有效性測試，才能真正使這類疫苗造福飽受流感困擾的人類，而這至少要花費數年時間。（編輯：odette）

參考文獻 A. Impagliazzo, F. Milder, H. Kuipers, et al., A stable trimeric influenza hemagglutinin stem as a broadly protective immunogen. Science. 2015 Aug 24. pii: aac7263 H.M. Yassine, J.C. Boyington, P.M. McTamney, et al., Hemagglutinin-stem nanoparticles generate heterosubtypic influenza protection. Nat Med. 2015 Aug 24. doi: 10.1038/nm.3927 M. Kanekiyo, C. Wei, H.M. Yassine, et al., Self-assembling influenza nanoparticle vaccines elicit broadly neutralizing H1N1 antibodies. Nature 499, 102–106 (04 July 2013)  doi:10.1038/nature12202​​題圖來源：visualscience

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