《初戀50次》講述的是亨利和露西的一段唯美的愛情故事。
亨利是一位在海洋館工作的獸醫，也是一位情場高手。他專門勾搭那些來夏威夷度假的人，等人家假期結束，他的愛情也結束了。所以，他不停地換女朋友。
某天，他來到阿蘇小吃店，邂逅了一位獨自在堆華夫餅的美女露西。他對她一見鍾情，迫不及待地和她搭訕。兩人聊得很愉快，並約定了下次見面的時間。
但是，當他第二天回到阿蘇小吃店時，露西卻不認識他了，看他就像看待一個從沒見過的陌生人。
原來，露西是一名油畫老師，一年前跟父親去拿生日菠蘿的時候出了車禍，大腦受到了傷害。之後，每天發生的事情第二天就忘。
露西的爸爸和弟弟為了讓露西活在自己的記憶裡，他們每天都會準備好生日蛋糕，鳳梨，每天早上給她準備同一份報紙.
亨利知道她的病情後，為此苦惱，但沒有退縮。他每天以各種方式接近她、取悅她，每天都讓露西重新愛上自己，想盡辦法讓她對自己加深印象。
露西了解自己的情況後，怕拖累亨利，對他說分手，讓他離開自己，去實現他的夢想，建一艘屬於他自己的船，環遊世界，與大海相伴。亨利痛苦萬分地登上船，準備遠行。
露西不記得他是誰，卻一直記得亨利的名字，也會畫出他的畫像；亨利離開了，卻最終還是放不下愛的人，選擇了轉身.
後來，他們結婚了，一起在海上航行，擁有了美滿幸福的家庭。亨利實現了海上環遊的夢想，也兌現了和心上人在一起生活的承諾。
原來，在這個世界上，真的是有愛存在的。哪怕你不完美，哪怕你有金氏症候群，哪怕你有這樣那樣的缺陷。但是，和愛相比，這些都不是問題。
總有人說：我離過婚，還帶著孩子，不會有男人愛我的；我沒錢美貌，也不夠聰明，沒有男人看得上我；我有先天心臟病，沒誰願意找我，拖他的後腿。
我想說：你說的這些不完美，在愛你的人眼裡，真的不是致命缺陷，不愛才是。有時，分手，不是因為你不夠好，而是因為對方不夠愛你。