Fat1缺失促進腫瘤惡性進展

2020-12-23 科學網

Fat1缺失促進腫瘤惡性進展

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/12/17 15:50:40

比利時布魯塞爾自由大學（ULB）Cdric Blanpain團隊取得一項新突破。他們的研究發現Fat1刪除促進混合上皮-間充質轉化（EMT）狀態、腫瘤乾性和轉移。這一研究成果發表在2020年12月16日的《自然》雜誌上。

使用皮膚鱗狀細胞癌和肺腫瘤的小鼠模型，他們發現Fat1的缺失會加速腫瘤的發生和惡性進展，並促進混合EMT表型。他們還在FAT1突變的人類鱗狀細胞癌中發現了這種混合EMT狀態。Fat1缺失的皮膚鱗狀細胞癌表現出增加的腫瘤乾性和自發轉移。

他們結合蛋白質組學分析和機理研究進行了轉錄和染色質分析，結果表明FAT1功能的喪失激活了CAMK2-CD44-SRC軸，從而促進了YAP1核易位和ZEB1表達，從而刺激了間充質狀態。這種功能喪失還使EZH2失活，從而促進SOX2表達，從而維持上皮狀態。綜合分析確定了FAT1缺乏腫瘤的耐藥性和脆弱性，這對癌症治療具有重要意義。

他們的研究表明，在小鼠和人類鱗狀細胞癌中，FAT1功能的喪失會通過誘導混合EMT狀態促進腫瘤的發生、進展、侵襲性、乾性和轉移。

據悉，FAT1編碼一種原鈣粘蛋白，是人類癌症中最常見的突變基因之一。但是，人們尚不清楚FAT1突變控制腫瘤的發生和發展的作用和分子機制。

附：英文原文

Title: Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis

Author: Ievgenia Pastushenko, Federico Mauri, Yura Song, Florian de Cock, Bob Meeusen, Benjamin Swedlund, Francis Impens, Delphi Van Haver, Matthieu Opitz, Manuel Thery, Yacine Bareche, Gaelle Lapouge, Marjorie Vermeersch, Yves-Rmi Van Eycke, Cdric Balsat, Christine Decaestecker, Youri Sokolow, Sergio Hassid, Alicia Perez-Bustillo, Beatriz Agreda-Moreno, Luis Rios-Buceta, Pedro Jaen, Pedro Redondo, Ramon Sieira-Gil, Jose F. Millan-Cayetano, Onofre Sanmatrtin, Nicky DHaene, Virginie Moers, Milena Rozzi, Jeremy Blondeau, Sophie Lemaire, Samuel Scozzaro, Veerle Janssens, Magdalena De Troya, Christine Dubois, David Prez-Morga, Isabelle Salmon, Christos Sotiriou, Francoise Helmbacher, Cdric Blanpain

Issue&Volume: 2020-12-16

Abstract: FAT1, which encodes a protocadherin, is one of the most frequently mutated genes in human cancers1,2,3,4,5. However, the role and the molecular mechanisms by which FAT1 mutations control tumour initiation and progression are poorly understood. Here, using mouse models of skin squamous cell carcinoma and lung tumours, we found that deletion of Fat1 accelerates tumour initiation and malignant progression and promotes a hybrid epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) phenotype. We also found this hybrid EMT state in FAT1-mutated human squamous cell carcinomas. Skin squamous cell carcinomas in which Fat1 was deleted presented increased tumour stemness and spontaneous metastasis. We performed transcriptional and chromatin profiling combined with proteomic analyses and mechanistic studies, which revealed that loss of function of FAT1 activates a CAMK2–CD44–SRC axis that promotes YAP1 nuclear translocation and ZEB1 expression that stimulates the mesenchymal state. This loss of function also inactivates EZH2, promoting SOX2 expression, which sustains the epithelial state. Our comprehensive analysis identified drug resistance and vulnerabilities in FAT1-deficient tumours, which have important implications for cancer therapy. Our studies reveal that, in mouse and human squamous cell carcinoma, loss of function of FAT1 promotes tumour initiation, progression, invasiveness, stemness and metastasis through the induction of a hybrid EMT state.

DOI: 10.1038/s41586-020-03046-1

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03046-1

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