盤點2019
展望2020
本文作者
範先群 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
導語
眼腫瘤主要包括眼瞼、眼眶和眼內腫瘤，分為良性和惡性腫瘤。眼惡性腫瘤嚴重損害視功能，並向眶周、顱內擴散和全身轉移，危害生命。
眼瞼腫瘤研究進展
瞼板腺癌是眼瞼特有的惡性腫瘤，在我國患者中，其佔眼瞼惡性腫瘤的30%左右，遠高於歐美國家。近年來，隨著診療手段的進步，國際上瞼板腺癌患者生存率得到明顯提高，但中國患者預後近30年無更新數據。此外，瞼板腺癌臨床表現和危險因素多樣，如何評估患者的危險等級是臨床決策的關鍵因素。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科範先群教授團隊對238位眼瞼皮脂腺癌患者進行了回顧性分析。結果顯示，中國瞼板腺癌癌患者5年和10年的腫瘤相關生存率分別為88.1% 和 77.9%，較30年前有顯著提高。眼眶浸潤, 腫瘤底部最大直徑, 派傑樣浸潤和初診淋巴結轉移是瞼板腺癌患者生存的危險因素。研究團隊利用這4個危險因素，首次建立瞼板腺癌個體化生存預測列線圖模型，可為患者提供更精確的風險評估和預後指導。研究結果發表於EBioMedicine（IF：6.68）。
瞼板腺癌治療的主要方法是手術切除，手術方式包括Mohs顯微手術（MMS）及擴大切除術（WLE）。為比較MMS和WLE在治療瞼板腺癌療效上的差異，範先群教授團隊聯合浙江大學醫學院附屬二院和中南大學湘雅醫院進行了多中心回顧性隊列研究，建立360例無眼眶浸潤的瞼板腺癌研究隊列。中位隨訪時間5年發現，與WLE組相比，MMS組復發率顯著降低，而轉移和腫瘤相關死亡率無明顯差異。因此，MMS治療無眼眶浸潤的瞼板腺癌療效優於WLE，復發率更低，並可最大限度保留眼瞼正常組織，有助於改善患者生存質量。研究結果發表在美國皮膚科學會會刊JAAD（IF：7.102）。
浙江大學醫學院附屬二院眼科葉娟教授團隊建立了基於計算機深度學習的眼瞼惡性腫瘤在病理圖像中的自動化識別與診斷方法。開發一種計算機深度學習系統（DLS），實現從眼瞼組織高信息密度組織病理學切片中自動化識別眼瞼惡性黑色素瘤（MM）。他們回顧性收集155張眼瞼組織HE染色切片千兆像素圖像（WSI）,經人工精準標記並切割得到225230張病理切片圖像，用於訓練和測試分類模型，並利用卷積神經網絡在WSI中生成病變惡性概率的可視化熱圖，利用隨機森林模型建立WSI診斷。該人工智慧深度學習系統能夠自動檢測識別組織病理切片中的眼瞼惡性黑色素瘤，並可應用推廣於其他腫瘤類型的組織病理學切片診斷。研究結果發表在Br J Ophthalmol（IF：3.615）。
眼內惡性腫瘤研究進展
視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB）是一種起源於視網膜核層的胚胎性惡性腫瘤，多發生於3歲以下嬰幼兒，可單眼和雙眼患病，具有家族遺傳性，是嬰幼兒眼病中性質最嚴重、危害最大的一種惡性腫瘤，嚴重危害患兒生命。視網膜母細胞瘤發生的主要原因是位於13號染色體的RB1基因突變導致，近年來，表觀遺傳學因素被發現參與RB發生和發展。上海交大醫學院附屬第九人民醫院眼科範先群教授團隊從染色體構象動態變化入手，率先在12號染色體13.32區域發現新的 GAU1 致病區，研究發現長非編碼RNA GAU1招募轉錄延長因子TCEA1至原癌基因GALNT8啟動子區，激活基因表達，促進腫瘤發生。該研究揭示了視網膜母細胞瘤發生的染色體構象調控新機制，研究結果發表在Nucleic Acids Res（IF：11.147）。青島大學醫學院附屬煙臺毓璜頂醫院眼科梁燕醫生團隊發現，MicroRNA-598通過抑制轉錄因子E2F1的表達和調控Akt信號通路活性，顯著抑制RB發生發展。研究結果發表在J Cell Biochem（IF：3.448）。
葡萄膜黑色素瘤(Uveal Melanoma)是成人最常見的眼內惡性腫瘤，惡性程度高，致死率和致盲率高。約有50%的UM患者最終會發生轉移，肝臟是最常見的轉移部位，轉移後平均生存時間僅6個月。UM發病由遺傳和表觀遺傳因素共同作用。範先群教授團隊首先在葡萄膜黑色素瘤中發現LncRNA-ROR的陷阱修飾機制，研究結果發表在Genome Biol（IF：14.028）。在此基礎上進一步研究發現，LncRNA-ROR核心啟動區和其上遊DNA形成由SMC1蛋白介導的染色體內環構象，從而激活內源性ROR表達，促進葡萄膜黑色素瘤發生，研究結果發表在Mol. Ther（IF：8.402）。
RNA的m6A修飾在腫瘤、神經退行性疾病、精子發育等過程中起到重要調節作用。範先群教授團隊研究發現，眼部黑色素瘤組織中m6A修飾水平明顯下降。同時，m6A的修飾（Writer）和抹除（Eraser）蛋白顯著影響葡萄膜黑色素瘤的增殖與遷移，研究結果發表在Mol. Cancer（IF：10.679）。範先群教授團隊還在葡萄膜黑色素瘤中發現了一種與自噬調控相關的lncRNA ZNNT1。當在葡萄膜黑色素瘤細胞中過表達lncRNA ZNNT1時，能夠誘導自噬關鍵基因ATG12-ATG5融合，引發LC3-II的聚積，促進細胞自噬，並在體內外均能抑制腫瘤與生長，研究結果發表在Autophagy（IF：11.059）。
首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科魏文彬教授團隊通過晶片篩查和分析，發現了若干與葡萄膜黑色素瘤有關的分子，有望為該腫瘤治療和預後評估提供新的靶點和分子標誌物。研究結果發表在J Cell Biochem（IF：3.448）。
其他眼腫瘤研究進展
眼眶神經纖維瘤是良性腫瘤，但呈浸潤性生長，破壞性強，治療十分棘手。上海交大醫學院附屬九院眼科範先群團隊通過研究遺傳性神經纖維瘤病家系的突變特徵，發現了其發病年齡逐步提前，疾病症狀代代加重的特點，同時發現了6種NF1基因新突變，推動了NF患者臨床診療和基因檢測的發展，研究結果發表在BMC Med. Genet。淚腺腺樣囊性癌是成人淚腺最常見的上皮腫瘤，佔淚腺上皮腫瘤的25-40%。淚腺腺樣囊性癌具有易復發、轉移的特點。範先群教授團隊發現，T3a期為預後差異的關鍵時期，需重點關注≥T3a期的淚腺腺樣囊性癌的患者，建議通過介入、手術、放療等多種方綜合治療，提高生存率和保眼率，研究結果發表在BMC Ophthalmol。此外，四川大學華西醫院眼科郭波教授團隊發現一些具有抗黑色素瘤生長的新型生物材料，為抗黑色素瘤治療研究提供了新的方向，研究結果發表在Int J Nanomedicine (IF=4.471)。
近年來，隨著分子生物學的發展，人們對腫瘤的認識和診療技術的掌握已經不是停留在部位和器官的形態學水平，而是逐漸向細胞學、分子生物學乃至基因組學的分類診斷和治療方向發展。一些感染性致癌因素的鑑定，相關特異性分子標誌物和循環遊離DNA/RNA的檢查、腸道菌群的高通量測序、大分子蛋白結構解析、人工智慧輔助早期診斷以及預後判斷等，顯示出良好的臨床應用價值。聚焦這些新興熱點和前沿，大力開展我國眼腫瘤臨床和基礎研究，進一步提高我國眼腫瘤研究的總體水平，更好地服務於眼腫瘤患者。
展望
專家簡介
範先群
上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科學科帶頭人，教育部長江學者特聘教授、國家百千萬人才、國家衛生計生突出貢獻中青年專家，上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室主任，上海交通大學醫學院眼科視覺科學研究所所長。從事眼科臨床和科研32年，主攻眼眶病和眼腫瘤。牽頭組建中華眼科學會眼整形眼眶病學組和中國抗癌協會眼腫瘤專委會，並擔任組長和主任委員。引領我國眼眶病和眼腫瘤專業走向國際，先後擔任亞太眼整形外科學會主席、亞太眼腫瘤眼病理學會主席，英國皇家眼科學院Fellow和愛丁堡皇家外科學院Fellow Ad Hominem。