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2020年12月5日 （美國西部時間） ，第62屆美國血液學會年會 （ASH） 將拉開帷幕，今年會議通過線上虛擬會議的方式舉行。每年ASH會議上的Late-Breaking Abstracts （LBA） Session是與會人員最為期待的內容之一，也是一年中血液專家和學者們集中關注的研究進展。
昨天，我們整理編譯了部分LBA （LBA-2、LBA-4和LBA-6） 研究內容並邀請了ASH摘要評論員/協調評論員、美國康奈爾醫學中心紐約長老會醫院阮嘉教授進行深 入點評（ ）；今天，我們繼續整理了LBA-1、LBA-3、LBA-5三項重磅研究，並有幸邀請國內頂尖血液學專家——中國醫學科學院血液病醫院王建祥教授為我們深度解讀此次入選LBA的研究。
▌LBA-1：骨髓增殖性腫瘤驅動基因的發生或於出生前，早期基因檢測有助於降低風險。
研究通過納入了10位患有骨髓增殖性腫瘤 （MPN） 的患者，年齡分布為20歲至76歲。研究者做了單細胞來源的造血細胞集落的全基因組測序和靶向重測序，鑑定了448,553個體細胞突變。最終發現DNMT3A突變是JAK2突變後的第一個驅動事件，且與年齡相關的克隆造血 （CH） 有關。同時在MPN患者中，DNMT3A突變作為造血細胞的獨立克隆可以代表CH。
研究者最後認為，MPN在生命的早期，甚至在出生前就已經出現，且其克隆擴展和進化伴隨終生。早期檢測JAK2突變及確定克隆擴增速率，可以為患者提供早期幹預的機會，從而降低此類高危人群形成血栓及克隆突變的風險。
中國醫學科學院血液病醫院 王建祥教授：
LBA-1研究主要揭示了MPN的驅動突變時機以及在獲得首個驅動突變後，後續驅動突變和繼發突變的發生過程，這項研究為我們進行疾病早期幹預提供了線索。
LBA-1研究發現，MPN首個驅動突變發生於生命體早期階段，甚至可以追溯到受孕後不久的胚胎期。後續驅動基因突變往往與首個驅動基因突變間隔較長時間，而從獲得驅動突變到疾病發生階段還需歷經一段較為漫長的時間，這段時間是克隆演進和擴增的主要時期。研究提示，在這段較長的時間窗內早期進行檢測和幹預，能夠預防疾病轉變和血栓事件發生。
然而，這項研究的實際應用仍面臨著較大挑戰——在低負荷突變的情況下，我們如何篩查突變？如何闡明克隆演化樹？這些問題仍亟待我們將LBA-1研究成果與落地性研究結合起來，真正實現研究成果在臨床試驗和臨床工作中的應用價值，而這也是給我們提出來的新任務和新課題。
▌LBA-3：基因型改變定義分類不明的急性白血病：BCL11B增強子操縱定義新亞型
研究先對2,573個病例樣本進行了一次大規模的泛急性白血病分析和轉錄組測序，然後選取其中一個亞組進行全基因組的測序，最後對以上數據進行分層聚類分析。研究最終發現了60例為新亞型，且基因表達譜和免疫表型都有差異。通過細胞培養染色等方法，研究者還確定了腫瘤中增強子產生的新機制——BCL11B基因增強子擴增 （BETA） 。通過染色質拓撲分析，研究者還發現原始幹細胞中有BCL11B增強子操縱現象，因此T/髓系抗原表達模糊的白血病可能來源於造血幹細胞。
除此之外，研究者發現T/髓系混合表型急性白血病 （MPAL） 、早期前T淋巴細胞白血病 （ETP-ALL） 和低分化急性髓系白血病 （AML） 這幾個亞型雖然有cMPO的差異表達，但都有基因BCL11B的重排，因此可以統一為同一亞型。因此，研究者認為在分類不明的白血病中，基因型改變比免疫表型更為重要。
中國醫學科學院血液病醫院 王建祥教授：
在血液腫瘤中存在一些難以明確分類的白血病，包括急性雜合性白血病、ETP-ALL等等。LBA-3研究揭示了在譜系不明確的白血病中或存在BCL-11B的表達異常。
譜系不明確的白血病發生常源於單等位基因的表達，根據進一步研究發現，BCL-11B重排導致了其與對手基因非編碼區和非編碼區增強子融合，從而捕獲或者劫持了對手基因的增強子，使得BCL-11B表達異常。這使得原本在造血幹細胞中不表達的BCL-11B基因的表達時空及時相產生變化，進而導致了疾病的發生。
對於譜系不明確的白血病，我們往往通過免疫表型來進行診斷和區分，而LBA-3研究發現，在這一大類疾病中存在共同的遺傳學異常基礎，即BCL-11b重排。這就意味著將來我們可以通過設計BCL-11B探針，進一步研究BCL-11B重排來幫助我們診斷這類疾病，從基礎研究的角度幫助我們攻克這類疾病的診斷難題，提升診斷技術水平。
因此，這項研究對未來白血病診療具有非常大的臨床實踐指導意義和實際應用價值。
▌LBA-5：磷酸乙醇胺可恢復非典型慢性粒細胞白血病中的ETNK1突變
磷酸乙醇胺 （P-Et） 的生成需要ETNK1激酶的參與，而ETNK1突變會導致ETNK1酶活性降低。研究者發現ETNK1突變的患者除了細胞內P-Et濃度降低，還同時伴有線粒體活性及活性氧 （ROS） 生成顯著增加，因而推測ROS和線粒體在新突變產生和積累中扮演著重要的角色。
通過一系列的體外實驗，研究者最終確定ETNK1突變使得P-Et濃度降低，因此P-Et與琥珀酸的競爭就會減少，進而導致線粒體活性增加和ROS產生，從而使得新突變不斷增加積累。在體外實驗中，補充P-Et可以阻斷上述通路，進而抑制這種由ETNK1突變表型而導致的新突變積累。那麼接下來，就可以進行一些體內實驗，來確定補充P-Et治療的可行性。
中國醫學科學院血液病醫院 王建祥教授：
在國內，aCML疾病特徵模糊、診斷較為困難，但國際上的早期研究發現，aCML中存在一個重要的基因突變，即ETNK1突變。ETNK1基因編碼乙醇胺激酶，ETNK1激酶可將乙醇胺磷酸化為P-Et。而ETNK1突變造成ETNK1激酶功能受損、酶活性降低進而導致P-Et水平降低。
LBA-5研究結果表明，ETNK1突變導致了線粒體活性和ROS生成顯著增加，並與P-Et水平降低呈現相關性。研究人員進一步發現，外源性地補充磷酸鹽可以逆轉這種異常的突變表型，提示其具有一定治療作用和治療潛在價值，也為將來aCML提供了一個潛在靶向治療的前體化合物。
LBA-5研究向我們揭示了aCML的治療前景。基於這項研究成果，我們可以根據這種前體化合物來設計aCML靶向藥物開發。我們十分期待能在不久的將來，看到類似於CML靶向藥——伊馬替尼一樣成功的靶向治療來改善aCML預後。
專家簡介
王建祥教授
主任醫師，博士生導師
國家血液系統疾病臨床醫學研究中心主任
中國醫師協會內科醫師分會副會長
中國醫師協會血液科醫師分會副會長
中國醫學科學院血液學研究所副所長
天津市勞動模範
衛生部突出貢獻中青年專家
享受國務院政府特殊津貼專家
新世紀百千萬人才工程國家級人選
先後在日本熊本大學，美國國立衛生研究院(NIH)留學深造
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來源：醫學界血液頻道
作者：老羅 邱小達
校對：臧恆佳
責編：從小新
【來源：醫學界】
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