戰國末期，秦國已經顯示出統一六國的氣勢，尤其是十三歲就即位的秦王嬴政，開始逐漸掌握大權。與此同時，看見嬴政這麼英明過人，日漸強勢，呂不韋不知不覺中感到了深深的擔心。尤其是想到自己和太后之間的曖昧關係，害怕哪天東窗事發，被嬴政知道的話，肯定會不得善終的。
但是，或許是年老寂寞，太后趙姬依然經常召見呂不韋進宮約會。實在沒有辦法的呂不韋，只有想找個人替代自己去滿足太后。在一番尋找後，這個人就是在當地小有名氣的嫪毐，而這個也是丞相府中的門客。在充分展現出嫪毐的男性能力後，呂不韋巧妙地把這個人偽裝成太監，從而去侍奉太后。
話說這太后趙姬一見到嫪毐，真的就是乾柴遇到烈火，一發不可收拾。而有了嫪毐的陪伴，太后也沒有心思再管呂不韋了。隨著感情的日益生後，太后為嫪毐生下了兩個孩子。而因為太后的美言，嫪毐被秦王賜封為長信侯。得寵的嫪毐在私下裡擴張自己的勢力，甚至和呂不韋集團在朝廷形成了分庭抗禮的格局。
但是，面對氣焰更盛的嫪毐，呂不韋選擇了隱忍。後來，眼看著秦王嬴政已經長大成人，嫪毐的危機感要明顯強過呂不韋，畢竟自己不僅和太后發生了肉體關係，而且還有了私生子。甚至在一次和百官喝酒的時候，喝高的嫪毐竟然自稱自己是秦王嬴政的「假父」。凡此種種，都無疑危害到了嬴政的王權統治。
於是，形勢所迫的嫪毐，知道自己只能先下手為強了。在密謀策劃後，嫪毐決定把秦王嬴政和呂不韋一起解決掉，然後扶持自己和太后的孩子當國君。不過，或許是嬴政註定是之後的天命之子。嫪毐的計劃很快就敗露，秦王嬴政果斷派出相國昌平君和昌文君發動鹹陽士兵攻打嫪毐。慘敗之後的嫪毐被嬴政活捉，而嫪毐及其黨羽也被全部被判處車裂之刑。
最後，嫪毐之亂的影響力還遠不止於此。一方面是掌權的太后趙姬徹底交出權力，自己也被嬴政趕到了最小的離宮居住。另一方面，儘管嬴政沒有計較呂不韋的罪責，但還是免去了其丞相的職位。在太后和呂不韋全部離開權力中心後，秦王嬴政也掃清了內部統治上的障礙，從而加快了自己統一六國、建立秦朝的進程。
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