2020年04月27日訊 /
生物谷BIOON/ --強生（JNJ）旗下楊森製藥公司近日向日本衛生勞動福利部（MHLW）提交了一份新藥申請（NDA），尋求批准Darzalex (兆珂®，通用名：daratumumab，達雷妥尤單抗）皮下注射（SC）製劑，用於治療多發性骨髓瘤（MM）患者。 該劑型採用了Halozyme公司的ENHANZE藥物遞送技術開發，配方中含有重組人透明質酸酶PH20（rHuPH20）。2019年7月，楊森製藥也向美國
FDA和歐盟EMA提交了Darzalex SC的補充申請。目前已上市的Darzalex產品為靜脈注射（IV）製劑。
這一新劑型是強生堅定不移致力於尋求創新治療方案以支持多發性骨髓瘤患者的一個例子。重要的是，Darzalex SC製劑的療效與現有的IV製劑相當，並且降低了輸液相關反應的發生率，顯著縮短了患者接受治療的時間，從幾小時縮短到大約5分鐘。
此次申請，基於II期臨床研究PLEIADES（MMY2040）和III期臨床研究COLUMBA（MMY3012）的數據。COLUMBA是一項隨機開放標籤研究，在先前接受過至少3種治療方案（包括蛋白酶體抑制劑[PI]、免疫調節劑[IMiD]）或對PI和IMiD均難治的多發性骨髓瘤患者中開展，比較了Darzalex SC與Darzalex IV的非劣效性。
結果顯示，Darzalex SC與Darzalex IV在藥效（總緩解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和藥代動力學方面（daratumumab谷濃度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同時給藥耗時更短（5分鐘 vs 3小時以上）、輸液相關反應發生率更低（13% vs 35%）。
Darzalex（兆珂®，達雷妥尤單抗）：中國首個CD38靶向單抗，再定義骨髓瘤治療
在中國，Darzalex（兆珂®，達雷妥尤單抗）於2019年10月獲批上市，該藥適用於單藥治療復發和難治性多發性骨髓瘤成人患者，具體為：既往接受過包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑的治療且最後一次治療時出現疾病進展的患者。作為中國首個獲批的CD38單克隆抗體靶向藥物，這一革新的方案有望再定義國內多發性骨髓瘤的治療。
Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機制誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）以及通過
細胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向
腫瘤微環境中的免疫抑制細胞從而表現出免疫調節活性。
Darzalex於2015年11月首次獲批上市，2019年銷售額達到29.98億美元。目前，該藥已獲全球多個國家批准用於一線、二線、多線治療多發性骨髓瘤，具體批准的適應症在不同國家有所不同，包括：（1）2015年11月，作為一種單藥療法，用於既往已接受至少3種療法（包括一種蛋白酶體抑制劑[PI]和一種免疫調節劑[IMiD]）或對PI和免疫調節劑具有雙重難治性的MM成人患者；（2）2016年11月，聯合來那度胺和地塞米松，或聯合硼替佐米和地塞米松，用於既往接受過至少一種療法的MM成人患者；（3）2017年6月，聯合泊馬度胺和地塞米松，用於既往已接受至少2種療法（包括來那度胺和PI）的MM成人患者；（4）2018年5月，聯合硼替佐米、馬法蘭（melphalan）及潑尼松（prednisone），用於不適合進行自體
幹細胞移植（ASCT）的新診MM成人患者，該批准使Darzalex成為首個獲批治療新診MM的
單抗藥物。（5）2019年6月，聯合來那度胺和地塞米松，用於不適合進行ASCT的新診MM成人患者。（6）2019年9月，聯合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松，用於適合進行ASCT的新診MM成人患者，該批准使Darzalex成為首個獲批可用於符合ASCT資格的新診MM患者的生物製劑。
2019年2月，Darzalex的一種分次給藥方案也獲得了美國
FDA批准。該方案將為醫療保健專業人員在治療MM患者時根據需要做出選擇，將Darzalex首次靜脈輸注給藥由單次一次性輸注分為連續2天分次靜脈輸注。
今年2月，強生旗下楊森製藥向美國
FDA提價了一份補充生物製品許可申請（sBLA）尋求批准Darzalex與Kyprolis（carfilzomib，卡非佐米）和地塞米松聯合用藥方案（DKd），用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者。此次sBLA基於III期CANDOR研究（NCT03158688）的結果。值得一提的是，這是首個將兩種關鍵作用機制的藥物Darzalex（抗CD38單抗）和Kyprolis（蛋白酶體抑制劑）進行聯合用藥治療多發性骨髓瘤（MM）的III期研究。數據顯示，中位隨訪17個月，研究達到了無進展生存期（PFS）主要終點：與Kd治療組相比，KdD治療組疾病進展或死亡風險顯著降低37%（HR=0.630；95%CI:0.464,0.854；p=0.0014）。Kd治療組中位PFS為15.8個月，KdD治療組中位PFS尚未達到。除了達到主要終點外，與Kd相比，KdD在關鍵次要終點方面也表現出顯著療效，包括：ORR（84.3% vs 74.7%，p=0.0040）、治療第12個月時的MRD陰性-完全緩解率（12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p＜0.0001）、OS（2組中位數均未達到，HR=0.75；95%CI:0.49,1.13；p=0.08）。研究中，KdD方案的安全性與方案中每個藥物已知的安全性一致。
目前，Darzalex和Kyprolis已成為治療多發性骨髓瘤（MM）的重要基礎療法。來自CANDOR研究的結果提供了強有力的證據，顯示KdD方案治療復發性疾病患者具有深度和持久的緩解。將Kypropris（蛋白酶體抑制劑）和Darzalex（抗CD38單抗）這兩種強效靶向藥物進行聯合用藥，代表了治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者的一種非常有潛力的新方法。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Halozyme Announces Janssen Submits New Drug
application In Japan For Daratumumab Subcutaneous Formulation Utilizing Halozyme's ENHANZE® Technology For Patients With Multiple Myeloma