文 | 華義文
在跑馬圈地、群雄逐鹿的年代，有人功成名就，也有人黯然神傷，故事情節總是這樣發生著，生物製藥CDMO行業也不例外。
國內生物藥CDMO的市場是絕對有錢賺的，但格局是多元發展，魚龍混雜。除了藥明生物一枝獨秀而且似乎看不到天花板之外，其他同行也在紛紛加碼，力爭行業老二。
從公開披露的收入體量上看，很顯然藥明生物將國內其他對手遠遠甩在身後，而且完全不在一個數量級上。反觀其他幾家，增幅相似，且都低於CRO行業整體22.90%的增幅，比上一年度明顯縮水。這表明，生物藥CDMO行業除了老大繼續高歌猛進之外，其他幾家都處於調整期，且漸趨同化。
2017-2019年CDMO企業收入（萬元）
說明：
1）藥明生物業務範圍包括抗體和融合蛋白等生物藥發現到CMC開發和生產全產業鏈；
2）量子生物大分子CDMO包括CMC開發和生產，但不包括生物藥發現板塊；
3）金斯瑞生物製藥開發服務（2020年7月全新品牌GenScript ProBio）包括抗體藥物和基因細胞療法工藝開發和生產；金斯瑞財務數據原為美元，此處匯率2017-2019年分別按6.7518，6.6174和6.8985折算為人民幣；
4）三生製藥包括集團內全部工廠相關技術服務，主要是張江工廠以及義大利工廠；
5）三生國健是指張江工廠的CDMO業務。
出現這樣的情況，一方面在於藥明生物的虹吸效應，已經將優質客戶牢牢抓住；另一方面，其他企業在實力上難以企及行業老大，各家之間又沒有明顯差距，所以形成混戰互博的場面，在收入上也沒有明顯拉開差距。
當然，勃林格殷格翰（BI）在中國顯得曲高和寡。一來，國際一線CDMO的定價水平是大部分國內企業不太容易承受的；二來，產能設計相對於其一直追求的臨床晚期及商業化階段服務而言明顯不足，兩條2000L反應器生產線，基本上兩個商業化階段的客戶就會檔期不足；另外，德國企業一向精工細作，對於速度不太敏感，這樣的風格是創新藥企業在項目早期與同行搶佔卡位廝殺中所不能容忍的。
01
入局：更多玩家進場搶蛋糕
儘管生物藥CDMO市場只有第二的位置可以爭奪，還是有人陸陸續續加入這場廝殺，畢竟看著這麼大一塊蛋糕，總是能吃到一些。2019年以來，又有以下公司註冊成立角逐CDMO行業。
華放天實
華放天實成立於2019年1月，是北京天廣實的全資子公司。依託母公司技術平臺和研發團隊，華放天實在北京市大興生物醫藥基地建設覆蓋單克隆抗體研發及產業化生產的全產業鏈平臺。早在2018年，天廣實戰略入股多寧生物，將自己無血清培養基業務整合以增資的方式注入多寧生物，成為多寧生物的戰略股東。這是又一個無血清培養基+CDMO業務模式。其他家還有剛剛完成了4.5億元人民幣的B輪融資的澳斯康，以及奧浦邁、臻格生物、康晟生物也是同樣的業務。
此外不得不提一下，天廣實特有的去巖藻糖技術已經有項目進入臨床試驗，該技術可以增強了抗體藥物的ADCC抗腫瘤活性。
康日百奧
康日百奧成立於2019年4月，位於蘇州，其背後資方為石藥集團。總經理鄺志威也是老江湖了，曾經也是武漢喜康的總經理。此番作為資深職業經理人，從頭開始打理康日百奧業務，自然也是駕輕就熟。這是一顆冉冉升起的新星嗎？讓我們一起關注吧。
健新原力
2019年10月，杭州灣生物科技谷正式開園，總投資20億元的健新原力生物醫藥全產業鏈項目奠基。該項目由成功的連續創業者餘國良領銜，重點打造創新生物藥研發機構（冠科美博）和生物藥生產平臺（CDMO），形成生物醫藥關聯企業孵化集群，整合生物醫藥創新基金。一期項目建設8條2000L生物反應器，具備商業化生產能力單克隆抗體生產線，及細胞和基因治療商業化生產線。
百因諾
百因諾成立於2019年11月，同樣也是以無血清培養基業務起家，並迅速擴展到CDMO領域，2020年3月宣布在太倉建設生產基地。
公司的創始團隊可以說是豪華配置。其中，趙曉劍在培養基開發方面積累了豐富經驗，曾在培養基的主流跨國企業中任職；而ScottM. Wheelwright同樣也是一個中國通，在早期創立信達生物過程中也扮演重要角色；還有RolfG. Werner之前在CDMO國際巨頭勃林格殷格翰的崛起過程中扮演者關鍵角色，甚至稱得上是奠基人。
佑道生物
佑道生物成立於2019年12月，位於杭州，是養生堂集團全資子公司。公司法定代表人為梁其斌，之前在離開邁百瑞之後高調創立蘇橋生物，並獲得巨額融資。但是履職不到兩年就黯然離開。此番又背靠大樹，重整旗鼓，必定躊躇滿志。
除此之外，還有如下企業是之前遺漏的，在此也一併介紹。
泰康生物
泰康生物創建於2008年7月，位於泰州的中國醫藥城，是邁威生物旗下子公司。除了自主研發之外，還與泰州國家醫藥高新區合作共建了生物醫藥專業CRO/CMO服務平臺。2020年4月，邁威生物宣部完成高達19.7億元A輪融資，公告顯示首個品種預計於2020年上市，到2023年，上市產品數量將達到4個以上。預計未來，泰州工廠主要承擔自主產品的生產任務。
碧博生物
碧博生物成立於2014年12月，核心團隊成員來自國際巨頭龍沙（Lonza），業務範圍涵蓋生物藥從DNA到BLA的一站式CMC開發和生產服務。除了同行都在做的哺乳動物細胞培養平臺之外，公司也可以構建微生物發酵體系，是繼北亦蛋白和耀海生物之後湧現的微生物平臺的新生力量。基於美國龍沙團隊在國際微生物平臺技術的口碑，碧博團隊可能代表了微生物發酵領域的國際水平，其表現值得關注。不僅如此，公司還提供基因治療項目的研發生產服務而且宣稱已有為MNC做該領域研發服務的經驗。應該說，碧博生物的生物製藥CDMO業務看上去十分全面。
當然，公司最大的亮點可能就在於單罐兩萬升的大規模商業化生物反應器技術。之前提到過，會出現萬升以上規模不鏽鋼生物反應器嗎？為了確保全球供應能力和成本控制要求，國際主要生物製藥公司和主流CDMO企業都會配備大規模不鏽鋼生物反應器，萬升以上規模用於商業化生產成為國際主流趨勢。未來，中國市場的持續增長以及中國公司參與國際競爭，加之風雨欲來的生物類似藥集採趨勢，採用和國際接軌的大規模生物反應器進行商業化生產是必然趨勢。
白帆生物
白帆生物成立於2016年10月，是桂林三金藥業的全資子公司。這是繼2013年整體收購寶船生物後，桂林三金在進軍生物藥領域的重大舉措，由此形成寶船側重於項目立項和早期研究，白帆專注於工藝開發和生產運營的戰略布局。
白帆生物作為生產基地，在滿足自身產品的生產需求同時，富餘產能承接CDMO業務。公司獨特的NONCROSTM無交叉生產平臺可滿足多產品共線生產的合規要求，整體運行效率高，成本優勢明顯，2020年投產規模為6個2000L反應器。
軍科華仞
軍科華仞是軍科正源的全資子公司，成立於2016年11月。自從體制改革以來，軍事醫學科學院原先與企業合作的業務紛紛剝離出來進行社會化運營。公司以中國軍事醫學科學院和蛋白質藥物國家工程研究中心為底子，在國內新藥研發業界屬於一塊金字招牌。軍科正源在質量檢驗和蛋白質分析方面屬於國際一流水平，具有強大的理化分析、結構確證和生物學活性分析技術能力。
聯生藥
核心團隊來自寶島臺灣的聯生藥，源於母公司聯亞生技的單株抗體藥品事業在2013年切割成立，主要專注在創新性單株抗體藥物開發與製造。2017年進入中國大陸，在揚州設立工藝研發以及製造生產平臺。
這是繼先前的喜康之後，又一家到大陸發展的臺灣生物製藥CDMO企業。臺灣生物藥行業的起步早於大陸，也培養了大量人才。隨著近幾年大陸的發展形勢遠優於臺灣，大批生物製藥人才以其過硬的技術實力、國際化的知識結構以及相近的文化認知，紛紛湧向大陸尋求發展機會。
智享生物
智享生物（蘇州）有限公司成立於2018年4月，公司核心團隊主要來自信達生物、羅氏等生物製藥企業，團隊擁有包括PD-1在內的多個新藥產品和生物類似物產品從研發、PCPV到商業化的實際經驗。公司擁有自主研發培養基能力、灌流技術平臺以及ADC藥物開發和生產平臺。智享生物成立2年來累計訂單超過4億元，合作夥伴超過20家，已經成功完成中美澳IND申報項目4個，已在臨床給藥項目2個，客戶再籤率超九成。
公司擁有多條200 L、500 L和2000 L一次性原液生產線。目前在建的5萬升大規模廠房，包括多條2000升和4000升生產線，將於2021年底投產，為更多生物製藥企業提供商業化生產服務。
02
亂象：觸碰行業底線之痛
粗略數來，從事抗體和融合蛋白藥物的CDMO企業已經有40多家，業內有很多聲音表示擔心產能過剩了。但是，這不會讓人望而卻步，依然不斷有新企業加入這場混戰。與此同時，從需求端來看，資本市場將資金集中砸向頭部創新藥企業，而頭部企業又喜歡將項目委託給頭部CDMO企業。於是，就可能要出現「僧」越來越多，而「粥」似乎越來越少這樣慘澹的局面。
於是，有些企業可能開始撐不下去了，尤其是之前大張旗鼓，聲勢浩大，盤子鋪得太大，逐漸難以為繼。此外，有些企業的某些做法觸碰到行業底線，亂象叢生，讓人不寒而慄。
喜康/鼎康：喜從何來？九鼎誠信乃立足之本
臺灣JHL Biotech於2012年成立，並於2013年6月進入大陸在武漢成立喜康生物。公司主要有兩塊業務，分別是生物類似物和CDMO業務。
位於武漢光谷的生產基地於2014年11月開工，並於2016年2月落成，這是全球首個採用GE醫療模塊化生物製藥解決方案KUBio的生物製藥工廠。以其與國際接軌的技術實力和運營水平，喜康生物一度被認為是業界的一顆冉冉升起的新星，不僅是百濟神州的長期合作夥伴，並且還獲得了賽諾菲的青睞。
2016年12月5日，賽諾菲和喜康生物宣布達成戰略聯盟夥伴關係。根據合作協議，賽諾菲將投資8000萬美元，以每股90元臺幣的價格購買喜康生物12%股權。此外，賽諾菲還將支付2100萬美元的預付款，獲得利妥昔單抗生物類似藥及喜康生物部分在研產品的獨家權益。基於此次合作，喜康生物將獲得最多高達2.36億美金的裡程碑付款。在此次合作中，喜康生物將主導藥物的研發、註冊及生產，賽諾菲將負責藥物在華的商業化運作。
一直到2018年，一切似乎都順風順水，然而卻有一絲隱憂讓人感到些許不安。一方面，利妥昔單抗生物類似藥在中國的III期臨床試驗啟動，同時在歐洲處於III期臨床研究過程中；另一方面，基因泰克4名前僱員被指控竊取技術機密並提供給喜康，而基因泰克正是利妥昔單抗的原研者。法院起訴書指出，2013年間嫌疑人當時作為基因泰克技術人員使用基因泰克發放的筆記本電腦在喜康工作了四周，隨後繼續收集技術機密，並提供給喜康。
2019年9月，喜康與基因泰克達成庭外和解，喜康將停止研發生產包括利妥昔單抗在內的基因泰克的拳頭產品。城門失火，殃及池魚。這就意味著，賽諾菲在喜康的前期投入全部化為烏有。
同時，對於喜康自身來說也面臨窘境，不僅前期建立的產品線中涉及基因泰克的項目全部放棄，更要命的是委託方最為看重的智慧財產權保護（IP）上存在汙點，使得CDMO業務難以為繼。品牌形象重塑迫在眉睫，那便是將生物類似物業務與CDMO業務拆分：前者重建產品線，後者獨立運營。
2020年1月，港股上市公司義大利控股有限公司公告以現金及承擔債務方式合併支付總認購價1.25億美元對喜康CDMO業務進行收購。隨後公司更名為鼎康生物，並於2020年3月宣布獨立運作，完成了公司的內部重組，專注於提供生物製藥CDMO服務。
鼎康生物除了原有的4個2,000L和2個500L一次性生物反應器生產線，2020年4月在新冠病毒疫情控制開始向好的時刻，身處武漢的鼎康生物開始新的生產線建設。項目擬投資9億美元，新徵地約270畝，項目建設完成以後，鼎康生物將擁有總發酵規模超14萬升，集眾多2000升一次性生物反應系統與世界級單體發酵規模超10000升不鏽鋼反應系統於一體的大規模生物醫藥研發及商業化生產CDMO基地。
從喜康到鼎康，IP問題讓這家原本處於領先地位的生物藥工廠經歷了一場漫長的陣痛。也讓大家再度看明白，觸碰行業底線是斷不能容忍的。但願此番更換投資商和更名能夠讓這家工廠與過往的汙點一刀兩斷，獲得新生，以優質的技術服務助推行業進步。
博威生物：從威名到未名，做專業的事才能名副其實
博威生物的創始人王少雄，可謂人如其名，是一位少年英雄。出生於1975年11月，年僅15歲就被南京大學少年班錄取，19歲保送清華大學生物系攻讀博士學位。之後又前往美國約翰斯霍普金斯大學醫學院做博士後研究。之後進入工業界，分別在強生、諾華和安進這樣頂尖的跨國藥企工作。一切都是順風順水。
2009年，年僅34歲的王少雄選擇回國發展，加盟嘉和生物，隨後來到藥明康德生物製藥部門，也就是藥明生物的前身。這時候，國內的創新藥研發才剛剛有點苗頭，不僅化學藥，生物藥更是如此。此後創新藥研發成燎原之勢，在國內迅速火熱。對於眾多海歸來說，真是趕上了好時代。
2014年初，王少雄創立博威生物，從事生物製藥CDMO業務。此時，這個行業才剛剛興起，從時機上來說，博威生物無疑屬於搶先了，巨大的商機完全可以將公司造就成一家頭部企業。一切一如既往地順風順水。
2016年8月，公司獲得了景旭創投領投的2.26億元人民幣的A輪投資。此外，公司前後不到三年時間獲得多家資本青睞，累計融資約3.5億元人民幣。
有了資本的大力支持，公司不僅在上海建設了一流的中試車間，還在2017年4月與賽默飛合作在廣州國際生物島建立聯合抗體工程技術展示與服務中心，並配置亞太地區首條世界領先的抗體藥物中試級智能工廠平臺（SmartFactory）。此後，還請來李樹德負責建廠工作。曾在GSK、羅氏和BI等眾多跨國藥企擔任廠長的李樹德，是生物藥工廠建設和運營的行家裡手，在大陸也主導了百邁博、喜康、百濟神州的建廠工作。所以，力邀李樹德加盟足以看出博威生物的雄心壯志。
但是，從2018年開始坊間不斷有傳言，博威生物人員流動大。其實從公司網站上核心團隊介紹來看，大部分都已經更換。到了2020年6月23日，北大未名生物一紙公告說明設立CDMO 項目上海基地。雖然隻字未提博威生物，但是從公布的地址來看，恰恰就是博威生物的註冊地址和經營場所。緊接著7月8日，在北大未名生物的巢湖基地投產儀式現場，王少雄以北大生物CEO的身份出席，基本證實雙方已經達成協議，由北大未名生物對博威生物進行整合，並承接後者在上海的團隊和業務，設立CDMO項目上海基地。
王少雄為何願意委身於他人呢？這完全不符合先前的一連串動作，以及所表現出來的雄心壯志。顯然這是迫不得已的選擇。那麼王少雄和他的博威生物到底遇到什麼困難了呢？或許是因為一棟大樓。
根據編號（2019）最高法民轄終509號的最高院終審裁定書、編號（2019）滬0115執異234號的上海浦東新區人民法院執行裁定書，以及公司工商登記信息，綜合海抗生物官網，大致可以得到如下時間脈絡：
不難看出，這6000萬元資金壓垮了博威生物。由於資金鍊緊張，博威生物人員動蕩，並引起供應商因買賣合同糾紛起訴。此番能夠找到北大未名生物承接過來就算是幸運了。加上，通過法院拍賣獲得3.9億元之後，在償還各種債務之後，不知道是不是還能剩下多少供博威生物用於日常運營。或許，經過一段時間蟄伏，博威生物還能有機會獲得較好的發展。
不過，從中可以吸取的教訓有很多，尤其需要注意的是，未徵得股東同意，擅自使用投資款觸碰了股權投資界的底線。另外，CDMO行業長期以來在教育市場的一句話就是「專業的人，做專業的事」。顯然，CDMO企業擅長的是工藝開發和生產服務，而不是併購和買樓。
正所謂：眼看他起高樓，眼看他宴賓客，眼看他樓塌了。一切都折戟於一棟樓。
上述兩家公司經歷波折，就在於觸碰了行業底線，而不是因為行業本身的興衰緣故，而且也證明了行業良好的自淨能力。總體來說，瑕不掩瑜，生物製藥CDMO行業依然保持上升勢頭，各家只要踏踏實實幹活，必然會有不錯的回報。
03
生物藥集採：危，還是機？
雖然發展勢頭良好，行業內依然需要保持警惕。7月的一條簡短新聞可能隱藏著危機。國家醫療保障局宣布就生物藥的集採工作開始聽取專家意見和建議，生物藥集採已經在路上。
對於化學藥的集採，大家都已經有了刻骨銘心的經歷。一方面，仿製藥企業大幅降價換取廣闊市場和穩定訂單；另一方面，原研企業，通常是跨國企業，除了少數經過教育後也不得不降價獲得市場之外，多數都選擇放棄。同樣的，進入集採名單的生物藥（生物類似物）也必然如此。
Pfizer CentreOne：宇宙大藥廠習慣性剝離嗎？
2016年6月，輝瑞宣布在杭州下沙總投資3.5億美元建設生物藥工廠。和喜康生物一樣，工廠運用GE醫療的KUBio模塊化生物製藥解決方案，可以大大縮短工期。工廠現有產能是4000L，可以擴展到8000L。輝瑞在中國的另一個生產基地位於無錫，用於生產細胞毒產品無菌注射劑。
工廠有兩個職能：第一是從輝瑞全球引入生物類似藥在該工廠落地，第二是作為輝瑞Pfizer CentreOne品牌的生產基地承接CDMO業務，這是又一家進入中國的生物製藥CDMO外資品牌。
雖然頂著宇宙大藥廠的光環，眼下卻暗藏危機。首先，生物類似物在中國很快也會面臨大幅降價的境地，跨國企業通常的做法是選擇放棄。更何況輝瑞近幾年的策略就是毫無猶豫斬斷夕陽業務：將和海正的合資公司還給海正；將成熟產品重組裝入普強，又緊接著與Mylan合併；將消費者保健品業務與GSK合併，自己佔小部分股份。由此，自身將集中在創新藥研發生產和營銷。那麼，同為非專利產品的生物類似物是不是也會剝離呢？
然後所說CDMO業務。目前在中國有設施的知名外資品牌還有勃林格殷格翰（BI）、龍沙（Lonza）、Celltrion（中國合資公司鼎賽）和德國默克（Merck）。從品牌知名度上來說，都不遜色於輝瑞，甚至在細分行業內強於輝瑞。這些外資品牌想要在中國做生意，難度是不小的。中國的創新藥企業追求的是價格便宜、速度要快，對於質量的要求就是能夠達到及格就行。而外資品牌的風格就是追求質量上乘，但是又貴又慢。
公開信息顯示，BI的客戶包括百濟神州、再鼎和北海康成，這些客戶的共同特點就是背後都有大資本助推。除了百濟神州已經有產品成功上市，至少佔據一半產能之外，也未見其他項目。畢竟能夠用得起BI的高品質服務的國內創新藥企業還是十分稀少的，何況還有好幾家外資品牌瓜分，同時藥明生物也虎視眈眈，甚至更有競爭力。
如此說來，既然生物類似物沒法玩，而CDMO業務又不好玩，那輝瑞是不是習慣性地也將杭州的生物藥工廠進行剝離呢？
04
爭議：CDMO產能是否過剩？
近幾年，大家看到的都是大興土木，建廠買設備招人，行業一片繁榮，好不熱鬧。都不禁在問，產能是不是過剩了？這個問題回答起來似乎並不容易，所以就嘗試探討一下。
首先，大家都可以肯定的是全部40多家CDMO企業都可以承接IND申報項目，除開藥明生物2019年報公布有121個IND項目之外，如果按其他每家平均每年可以承接4個項目的話，那麼總體產能就是每年約300個IND項目。那實際情況如何呢？利用醫藥魔方PharmaGo檢索2019年8月至今CDE承接的國產生物藥IND申報約180個項目，裡面還包括了申請人自有設施，以及疫苗產品。因此，可以說IND申報的產能是過剩的。
同樣的，多數CDMO企業都有2000L反應器，鑑於創新藥研發的淘汰和遲滯，進入II期臨床試驗明顯縮水，因此這部分產能也是處於過剩狀態的。然而，進入臨床試驗後期，以及準備商業化生產，尤其是上市後銷售放量，就可能會出現不夠用了。其實，2000L規模在國際上也就是中試水平而已。
此外，不僅是生物類似藥面臨降價壓力，即使是創新藥也是如此。我國的PD-1/PD-L1市場競爭從一開始就進入白熱化，進口國產已經有8家上市，另外譽衡和嘉和也已經申請上市，明年10家競爭也是板上釘釘的事情了。從價格上來說，即使是進口產品在我國也都是處於窪地，未來也將要面臨價格競爭。而使用2000L一次性反應器，從規模和成本上都會遇到降價瓶頸，反觀進口產品依然保持很大的利潤空間。所以說，我國的商業化生產規模是不足的，而這種不足不應該用更多2000L一次性反應器填補，而是應該選擇萬升以上不鏽鋼反應器。欣喜地看到，國內信達生物、鼎康生物以及碧博生物都在規劃建設。
隨著新一代中國生物製藥產業逐漸開啟商業化，套用一句蘋果的廣告詞，讓單位發酵規模bigger than big, 增加生產成本的國際競爭力，也許比一個又一個中試規模重複迭加實現的虛胖產能更加利國利民。