近日,以AAV病毒載體的基因療法又迎來了新進展,研究發現採用AAV載體通過直接腦實質給藥可用來緩解嬰兒晚期巴頓病(CLN2),該療法可一次性治癒這種罕見性遺傳疾病。目前該研究《Slowing late infantile Batten disease by direct brain parenchymal administration of a rh.10 adeno-associated virus expressing CLN2》已被發表在Science期刊上。
據悉,晚期嬰兒巴頓病(CLN2病)是一種常染色體隱性遺傳性神經退行性溶酶體貯積病,由編碼三肽基肽酶1(TPP1)的CLN2基因突變引起。患該疾病的兒童通常在2-4歲時發病,出現進行性神經功能減退,伴有認知障礙,視力衰竭,癲癇發作,運動和語言能力下降,一般在10-12歲死亡。
因此治療該疾病需要補充由於CLN2基因突變引起的TPP1缺失,而AAV載體能有效地將目的基因轉移到中樞神經系統,並且能夠介導持久表達,此外只要將TPP1增加至正常的5%至10%就能使疾病得到改善,從而達到治療的目的。
此次的一項非隨機試驗中,在8例患者兩側大腦各取3個注射孔,每個位置注射150微升,注射病毒總劑量為2.85×10E11至9.0×10E11基因組拷貝。結果顯示,用AAVrh.10hCLN2治療CLN2耐受性良好,在急性/術後期間(0至14天)和18個月的研究期間(14天至18個月)幾乎沒有嚴重的不良事件。此外能夠顯著提高患者神經系統中TPP1蛋白表達水平,有效緩解患者語言能力和行動能力的衰退。
然而通過篩查發現,從第一個症狀到診斷為CLN2疾病的平均時間為19個月。但是年齡較小的兒童在接受該治療後在神經功能評分量表上的下降速度減緩效果最好;並且在CLN2疾病的小鼠敲除模型中的研究表明,早期治療更有效。因此在這種情況下,早期診斷和治療可能會提高療效。
目前針對CLN2疾病,2017年FDA已經批准了BioMarin公司研發的一種酶替換藥物Brineura,但Brineura使用起來並不容易,需要每兩周在無菌環境輸入一次藥物到腦脊液,且每次要4、5個小時,這對幾歲兒童來說是非常痛苦的事情。此外Brineura價格也相當驚人,可高達70.2萬美元。
不過從目前的結果來看,雖然採用基因療法可以減少用藥次數,但療效卻不如Brineura,同時該基因療法還需進一步探索更有效的中樞神經系統基因遞送策略,聯合免疫治療以及提高治療劑量等多種方式,從而提高基因治療的效果。