焰火升空，煙花怦然綻放，照亮了黑夜，也照亮觀眾的眼眸。能夠欣賞光在瞬息間的千百般變化，要感謝我們的視網膜。
視網膜上緊湊排列著近百種不同類型的神經細胞，它們連結成複雜的神經網絡，飛速傳遞信號和整合信號，讓大腦實時感知到眼睛所見的盛景。
在這些視網膜細胞中，有些成對存在的神經元，其中一個在光亮增強時有所反應，另一個在光亮減弱時有所反應，這樣的設置對我們感知光的明暗變化至關重要。
如同照鏡子一般看起來相同的一對細胞卻有著相反的功能，在發育生物學家看來，是一個有趣而難解的謎題。就像有的人在成長時遇到一個「貴人」改變了人生道路，在細胞發育的道路上，什麼基因會是決定細胞命運的關鍵？
權威學術期刊Neuron近期發表的一篇論文中，哈佛大學和約翰·霍普金斯大學的科學家們合作，採用新的技術策略，在一類成對存在的視網膜神經細胞中，找到了控制細胞命運之路的開關。
在這項研究中，第一作者彭懿蓉博士與其同事關注的神經細胞，外觀也仿佛綻放的煙花，被神經科學家命名為「星爆（starburst）無長突細胞」（簡稱SAC）。
同款花型的焰火，升空後可能在不同的高度盛開；而這種SAC細胞也會隨著視網膜的發育，從出生地遷移到細胞層的不同位置。不過，生命的安排要更加有序，細胞的位置、結構和功能環環相扣。一對SAC細胞遷移到相鄰的細胞層，加入神經網絡，分別響應增強的光照（ON型）和減弱的光照（OFF型）。然而，除了相對位置的不同，過去的方法幾乎無法區分它們。因而自20世紀70年代發現SAC以來，它們一直被認為是一對同類型細胞。
▲小鼠視網膜中的ON和OFF型星爆無長突細胞（SAC）（圖片來源：Yi-Rong Peng）
這支研究團隊的主要負責人之一是知名神經科學家Joshua R. Sanes教授，他在視網膜細胞的研究上做出了大量突破性工作。就在今年早些時候，這支團隊利用一種叫作高通量單細胞RNA測序（scRNA-seq）的技術，首次創建了靈長類動物視網膜細胞的型態分類圖譜。學術經緯團隊此前也和讀者介紹過這項榮登《細胞》封面的工作。
那麼，這種新技術還可以為成對細胞的差異提供更多的線索嗎？此次研究給出了漂亮的答案。
為了找出ON型SAC和OFF型SAC的分子差異，彭懿蓉博士和同事們對不同發育時期的共2000多個SAC細胞進行scRNA-seq分析，並按照基因表達的差異把它們分成兩組，並且確定，基因表達譜不同的兩類就是相應的ON/OFF類型。
▲從胚胎期到出生後，SAC在視網膜中的發育變化示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
如何從這些差異表達的基因中找到決定不同命運的關鍵基因呢？研究人員推斷，轉錄因子調控其他基因的表達，可以控制細胞的發育程序，而如果在發育早期某個轉錄因子只存在於其中一組細胞，那麼很可能是引導細胞走向最終命運的關鍵。於是，研究人員重點尋找符合這種條件的轉錄因子。
他們找到了第一個目標：Fezf1。在SAC前體細胞結束有絲分裂後的早期SAC細胞中，有一半細胞表達這個轉錄因子。而到發育後期，表達Fezf1的那一半遷移到相對靠近內緣的位置，成為ON型；相反，缺少Fezf1的那一半細胞，留在相對外緣的位置，成為OFF型。
▲Fezf1是決定SAC命運的關鍵（圖片來源：參考資料[1]）
隨後的一組實驗確認，Fezf1正是控制SAC成為ON型還是OFF型的命運開關！當研究人員把它從ON型細胞中移除，這些細胞變成了OFF型；而把它放入OFF型細胞，那些細胞變成了ON型。「這種轉變不單單是ON/OFF位置的變化，而且是ON/OFF基因表達譜的完全反轉。」彭博士說。
那麼，在轉錄因子Fezf1調控的各種基因中，是否存在下遊基因專門負責使ON和OFF型細胞遷移到不同的位置？研究小組回到scRNA-seq的數據，進一步找到了另一個基因Rnd3。而它作為Fezf1控制下遊程序的一部分，控制不同SAC的遷移。
▲Rnd3作為Fezf的下遊控制SAC（圖片來源：參考資料[1]）
綜合這些結果，研究作者以視網膜的SAC為例，大海撈針式地梳理出一套基因程序，揭示了一對相似的細胞如何走向不同命運的過程。而在我們的體內，還有很多其他類型的神經元，研究者希望，這種方法同樣可以有效地找出決定其他神經元結構和功能的關鍵「開關」，為理解生命的奇妙提供洞見。
參考資料
[1] Yi-Rong Peng et al., (2019) Binary Fate Choice between Closely Related Interneuronal Types Is Determined by a Fezf1-Dependent Postmitotic Transcriptional Switch. Neuron. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.11.002
原標題：Neuron：在小徑分岔的視網膜，尋找到決定命運的開關