繼前不久「恩格列淨」核心專利於國內全部無效後，腫瘤領域重磅炸彈「索拉非尼」的重要專利也於近期被宣告無效。決定一出，自然引發了行業的極大關注。但實際上不同的是，本次無效的專利為組合物專利，且尚有近5年保護期，故原研公司起訴的概率極高，未來走向實際尚不明確。下面將主要從市場環境和專利技術兩個角度，來分析本次索拉非尼組合物專利的無效。
1、索拉非尼——經典的重磅炸彈品種
甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳和奧尼克斯（後被安進收購）聯合開發，為一種多激酶抑制劑，臨床用於治療不能切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌以及局部復發或轉移性、漸進性、分化型並且難以用放射性碘治療的甲狀腺癌。
2005年獲美國FDA批准上市，2006年獲歐洲EMA批准上市，2008年獲日本PMDA批准上市，商品名Nexavar®。該品種上市僅1年即2006年的全球銷售額已＞1億美元，2011年升級為重磅炸彈品種，且近10年原研品種的全球銷售額均＞10億美元。
圖1.1 近10年-原研公司索拉非尼全球銷售額，圖片來源：藥渡數據
2、國內對於該品種的青睞
2006年，拜耳公司即以化藥1.1類進口申請獲得了我國國內的批准進口。而國內藥企對該品種也相繼進行了大量的仿製，如江蘇豪森最早於2013年以「3+6」提交申請；隨後，齊魯安替、四川科倫、石藥中奇、山東羅欣、正大天晴、重慶聖華曦、重慶凱琳、億騰藥業、開封製藥、重慶藥友、輔仁藥業、杭州中美華東、江蘇嘉逸、重慶西南製藥二廠、江西山香藥業、北京亞寶等企業均對該品種進行仿製申報。
圖2.1 索拉非尼-國內進口申請，圖片來源：http://www.cde.org.cn/
3、原研公司對該品種的專利保護
索拉非尼相關專利的首次申請為1999年，1999-2004年期間主要為原研公司拜耳的專利申請；該品種自2005年上市後，2005-2014年期間涉及該品種的專利申請數量迅速攀升，如2012年的全球申請數量即達到了129件。
1999-2003年，該品種涉及的專利申請大都為化合物申請，尤其是拜耳公司對其核心化合物及其衍生物進行了嚴密的布局；2004後對其外圍專利進行了大量的布局，主要涉及藥效、組合物、新用途、製劑、晶型、製備方法，等等。
圖3.1 拜耳公司索拉非尼專利布局時間軸，圖片來源：Chinese Journal of New Drugs . 2015.
4、本次被無效掉的組合物專利
本次發起無效請求的公司為重慶藥友，目標為索拉非尼的組合物專利《用於治療癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的藥物組合物》，決定號46292，法律依據為專利法第22條第3款~即創造性問題。
PS：無效專利的專利號為200680007187.1，優先權日為2005年03月07日，申請日為2006年02月22日，授權公告日為2016年03月16日；專利權人為拜爾健康護理有限責任公司。
圖4.1 46292專利無效決定號，圖片來源：http://reexam-app.cnipa.gov.cn
5、組合物專利-無效過程
請求人——重慶藥友製藥有限責任公司，於2019年11月26日向國知局提出無效宣告請求。該無效請求是基於在先無效宣告程序，即39502號無效決定所提交的權利要求書修改文本基礎上進行再次請求，並提出了21條無效申請證據。
經形式審查合格後，國知局於2019年12月05日受理了上述無效宣告請求並將無效宣告請求書及證據副本轉給了專利權人，同時成立合議組對本案進行審查。
針對上述無效宣告請求，專利權人於2020年01月20日提交了意見陳述書、經修改的權利要求書（共8項），該權利要求書與專利權人在第39502號無效決定中提交的權利要求書修改文本完全相同。專利權人同時還提交了4條反證。
2020年03月09日合議組將專利權人於2020年01月20日提交的意見陳述書及附件轉給了請求人，要求其在指定期限內答覆；合議組於2020年07月03日向雙方當事人發出了口頭審理通知書，定於2020年07月22日以遠程審理的方式舉行口頭審理；專利權人於2020年07月21日提交了相關反證，口頭審理前合議組將其轉送給請求人。
口頭審理結束後，請求人和專利權人分別於2020年07月29日提交了口頭審理代理詞，重申了口頭審理中陳述的意見。至此，合議組認為本案事實已經清楚，可以作出審查決定。
6、無效決定理由
權利要求1是一個專利權利要求的重中之重，一旦動搖，全盤不穩甚至全部毀滅。其主要涉及「區別技術特徵」、「實際解決的技術問題」、「是否顯而易見」、「預料不到的技術效果」，等等；下面將逐一對本次無效案件進行詳述。
1、區別技術特徵
結合請求人和專利權人確認，權利要求1和證據11相比，二者涉及的活性劑均為索拉非尼甲苯磺酸鹽，涉及的劑型均為片劑；雖然權利要求1限定了「所述組合物為速釋片劑」，但是其並不構成權利要求1和證據11的區別特徵。
2、實際解決的技術問題
涉案專利主張其要解決的技術問題和相應技術效果，包括如下兩方面：
A、片劑性能方面~具有良好的生物利用度，並達到有效的血漿水平，良好的釋放特性、高度的穩定性和足夠的硬度；
B、患者順應性方面~所述片劑具有允許良好吞咽組合物的尺寸，服用簡單並能保持高度的順應性。
基於所述區別特徵和以上對技術效果的論述，可以確定權利要求1相對於證據11實際解決的技術問題為提供了一種服用簡單、高度順應性、符合製藥質量標準的具體配方的片劑。
3、是否顯而易見
在證據11的基礎上，依據證據2、21的記載，本領域技術人員可以知道採用適當的技術手段，例如加水粘合劑、潤滑劑、採用溼法制粒、控制顆粒中的水分等來克服活性劑成分本身的性質例如可壓性問題從而能夠製備高載藥量的片劑。涉案專利說明書的片劑製備中也加入了粘合劑、潤滑劑，採用了溼法制粒、控制顆粒水分，然後壓片，其並未超出本領域公知常識的教導範圍。
證據11還公開了作為片劑口服給藥後，BAY43-9006的吸收相對較慢，可能是由於其在胃腸道中溶出較慢。由此可見，證據11給出了以片劑口服後活性劑在胃腸道中溶出較慢的教導，使得本領域技術人員有動機去改善所述片劑體內的胃腸道的溶出。
為了解決證據11中片劑在體內胃腸道溶出較慢的問題，依據證據3的教導，本領域技術人員顯然有動機去將原料微粉化來改善片劑在胃腸道的溶出，並根據實際需要調整活性劑微粉化粒徑範圍至區別特徵相關限定的粒徑範圍。涉案專利採用微粉化的目的與其在證據3中發揮的作用一致，沒有超出現有技術教導的一般範圍。
對於反證5所記載的粒徑減小的不利影響，本領域技術人員依據公知常識知道如何克服其影響，並不會成為技術障礙，而且涉案專利所採取的技術手段也表明其並未超出本領域常識的一般教導。
4、預料不到的技術效果
權利要求1的體外釋放、穩定性和硬度數據均在有關製藥質量標準規定範圍內，而證據11的片劑作為I期臨床試驗使用的片劑，相應指標也應當符合有關製藥質量標準，因而權利要求1的片劑和證據11的片劑均符合有關製藥質量標準，同時鑑於涉案專利沒有提供體內試驗數據證明所述片劑在體內和臨床效果方面優於證據11的片劑，僅依靠體外釋放、穩定性和硬度數據，無法看出涉案專利片劑的技術效果相對於證據11的片劑有何種改進。因此，涉案專利並未取得預料不到的技術效果。
5、結論
基於證據11、證據20和以上公知常識（證據12、證據3、證據16和證據17）的教導，本領域技術人員獲得權利要求1的技術方案是顯而易見的，其效果也是本領域技術人員能夠預料的，權利要求1不具備專利法第22條第3款規定的創造性。
6、最終決定
宣告200680007187.1號發明專利權全部無效。當事人對本決定不服的，可以根據專利法第46條第2款的規定，自收到本決定之日起三個月內向北京智慧財產權法院起訴。根據該款的規定，一方當事人起訴後，另一方當事人作為第三人參加訴訟。
7、小結
首先，索拉非尼這個品種作為被專利無效的目標，實際上是本領域可預測到的。其次，一般情況仿製公司的主要針對目標是化合物專利和晶型專利，本次組合物專利也被打掉，這樣的案件相對不多，所以更有內容可看。再次，創新藥的智慧財產權保護已經越發艱難了，國內一些創新藥已經遭遇專利無效的進攻，且這種趨勢於未來將會更加嚴重，新藥公司必須要加大自己品種的保護力度，以減少開發風險。但綜上，只有經歷了上述過程，國內的創新藥才能真正的走出國門，才能進一步經歷全球市場的考驗。
參考資料：
1. http://reexam-app.cnipa.gov.cn
2. http://www.cde.org.cn/
3. Chinese Journal of New Drugs . 2015.
4. Pharmacodia date.