編譯丨newborn
2020年第28屆歐洲消化疾病周（UEG Week 2020）虛擬會議於10月11-13日召開。此次會議上，禮來和強生分別公布了2款IL-23抑制劑mirikizumab和Tremfya（特諾雅®，通用名：guselkumab，古塞庫單抗）治療克羅恩病（CD）2期臨床研究的最新結果。CD是一種炎症性腸病（IBD），表現為腹痛、腹瀉、發熱、體重減輕，並導致腸梗阻、纖維化和其他併發症。IL-23是一種細胞因子，在多種自身免疫性疾病中發揮了關鍵作用。
Mirikizumab是一種靶向結合白介素23（IL-23）p19亞基的人源化IgG4單抗，目前正被開發用於治療多種免疫性疾病，包括CD、銀屑病、潰瘍性結腸炎。Tremfya是一種靶向結合IL-23 p19亞基的全人單抗，於2017年7月首次獲批，是第一個獲得監管批准的選擇性IL-23抑制劑。在中國，Tremfya於2018年11月在香港獲批、2019年12月在大陸獲批，治療適合系統性治療的中重度斑塊型銀屑病成人患者。
mirikizumab：
持續改善症狀、減少腸道炎症
來自2期SERENITY研究的結果顯示，mirikizumab治療52周，使中重度活動性CD患者的症狀持續改善、腸道黏膜炎症顯著減輕。這些數據加強了在關鍵VIVID 3期項目中對mirikizumab進行治療CD持續評估。
SERENITY是一項多中心、隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照2期研究，在中度至重度活動性CD患者中開展。研究共52周，包括12周誘導期和40周維持期，正在評估多種劑量方案和2種給藥方案（靜脈注射IV，皮下注射SC）的安全性和有效性。在誘導期，患者隨機分為4個治療組，接受安慰劑或3種劑量mirikizumab（200mg、600mg、1000mg）IV治療。在第12周，內鏡檢查有改善的患者被隨機分為IV或SC mirikizumab治療。內鏡檢查沒有改善或在誘導時被隨機分為安慰劑組的患者，被隨機分配接受IV mirikizumab治療。
2019年5月，禮來報告了主要終點結果：在治療第12周，與安慰劑組患者相比，mirikizumab治療組有更高比例的患者實現臨床反應和臨床緩解。此次會上公布的新數據顯示，研究在第52周達到了多個關鍵次要終點，包括內鏡反應（定義為克羅恩病簡單內鏡評分[SES-CD]較基線降低至少50%）、患者報告結果（PRO）緩解（定義為：平均每日排便次數≤2.5次，腹痛≤1次且不比基線情況更糟）、內鏡緩解（定義為：迴腸結腸疾病的SES-CD評分＜4分，孤立性迴腸疾病的SES-CD評分＜2分，且無分項得分＞1分）。其中，內鏡反應和PRO緩解是CD的2個重要治療目標。
具體數據為：（1）內鏡反應：近60%的患者達到內鏡反應，隨機IV給藥組為58.5%、SC給藥組為58.7%。（2）PRO緩解：超過45%的患者實現PRO緩解，IV給藥組為46.3%、SC給藥組為45.6%。（3）子集分析顯示，在第12周達到內鏡反應的患者中，IV組（n=23）和SC組（n=24）分別有69.6%、66.7%的患者在第52周也有內鏡反應；在第12周達到內鏡緩解的患者中，IV組（n=6）和SC組（n=14）分別有50.0%、64.3%的患者在第52周也有內鏡緩解。（4）安全性數據顯示，在第12周顯示內鏡改善的患者中，每個組各有1例因不良事件（AE）停止治療。IV組和SC組出現治療期間出現的不良事件（TEAE）和嚴重不良事件（SAE）的頻率相似。最常見的TEAE是鼻咽炎（IV組4.9%，SC組13%）、頭痛（IV組7.3%，SC組8.7%）、關節痛（IV組7.3%，SC組13%）。
Tremfya：
有效誘導臨床和內窺鏡改善
來自2期GALAXI 1研究的中期分析數據顯示，在中重度活動性CD患者中，治療第12周，與安慰劑相比，Tremfya在關鍵的臨床和內鏡檢查結果指標方面有顯著改善，安全性與批准的適應症一致。目前，Tremfya尚未被批准治療CD。此次公布的數據也代表了評估Tremfya治療中重度活動性CD的首批數據。儘管CD在臨床治療中已取得實質性進展，但仍有一部分患者從目前批准的任何針對CD症狀作用機制的藥物中獲益，首批數據證實Tremfya三種劑量在關鍵臨床和內鏡結果測量中產生了顯著的反應。
GALAXI 1是一項雙盲、安慰劑對照、多中心2期劑量範圍研究，在對常規治療（皮質類固醇、免疫抑制劑）和/或生物製劑（TNF拮抗劑）反應不足/不耐受的中度至重度活動性CD患者中開展，正在評估Tremfya治療的療效和安全性。在這項研究中，患者將接受長達3年的治療。研究中包括了一個陽性對照組，接受Stelara（喜達諾，通用名：ustekinumab，烏司奴單抗）治療。Selara是全球首個可同時選擇性靶向IL-12和IL-23的生物製劑，已被批准用於治療CD成人患者。
中期分析報告了首批250例患者的12周治療結果。其中大約50%的患者對先前生物療法治療失敗，基線疾病特徵與中重度活動性CD一致（CD活動指數[CDAI]，平均306.6分；SEC-CD，中位數為11.0）。研究中，患者平均隨機分為5個治療組，包括：3種劑量Tremfya治療組（劑量：200、600、1200mg；第0、4、8周，靜脈注射[IV]）、Stelara治療組（第0周6mg/kg IV、第8周90mg SC）、安慰劑組。
結果顯示：在第12周，與安慰劑組相比，每個Tremfya劑量組（200、600、1200mg IV）的CDAI較基線顯著降低（最小二乘法平均值分別為-154.1、-144.3、-149.5；安慰劑組為-36.0；所有p<0.001）。與安慰劑組相比，每個Tremfya劑量組患者獲得臨床緩解（CDAI<150）的比例顯著增加：分別為54.0%、56.0%、50.0%，安慰劑組為15.7%（p<0.001）。在常規治療失敗的患者中，Tremfya聯合治療組有61.6%、安慰劑組有18.5%的患者在第12周達到臨床緩解。在先前生物治療失敗的患者中，Tremfya聯合治療組有45.5%、安慰劑組有12.5%的患者在第12周達到臨床緩解。
此外，在第12周，與安慰劑患者相比，接受Tremfya治療的患者中有顯著更高比例的的患者獲得臨床反應（p<0.001）、患者報告結果（PRO）-2緩解（p<0.001）、臨床生物標誌物反應（p<0.001）、內鏡反應（p<0.001）。內鏡癒合是長期疾病控制的重要結果；Tremfya聯合治療組有37.3%的患者在誘導治療12周後獲得內鏡反應，而安慰劑組為11.8%（p<0.001）。
Tremfya的安全性與先前通過臨床試驗確定的適應症一致。12周治療期間，觀察到的不良事件（AE）在治療組和安慰劑組之間大體上相似。在Tremfya各個劑量組和安慰劑組中，嚴重不良事件發生率分別為4%、4%、2%和4%，嚴重感染分別為2%、0%、0%和0%。Tremfya治療的患者中沒有死亡報告、沒有活動性肺結核、嚴重過敏反應或惡性腫瘤。
參考來源：
1.Mirikizumab Shows Continued Symptom Improvement and Reduction of Intestinal Inflammation in Patients with Crohn's Disease in 52-Week Phase 2 Trial
2.TREMFYA (guselkumab) Induces Clinical and Endoscopic Improvements in Patients with Moderately to Severely Active Crohn's Disease based on Interim Results from Phase 2 Study