作者 | 張利軍
單位 | 重慶醫科大學附屬第二醫院
頭孢他啶-阿維巴坦（CZA）是FDA批准的第一個用於治療碳青黴烯類藥物耐藥的腸桿菌目細菌所引起感染的新型β內醯胺合劑。該藥於2019年在我國上市後目前針對臨床中CRE的治療引起了廣泛關注，與之相伴的是臨床對CZA藥敏結果的需求。
由於該藥新近上市，目前國內市場並沒有任何商品化的檢測試劑可供選擇。今年10月，《中華檢驗醫學雜誌》發表了《多黏菌素類與替加環素及頭孢他啶/阿維巴坦藥敏方法和報告專家共識》，給CZA的檢測報告提供了權威的流程[1]。
臨床醫生更傾向於獲得一個針對CZA明確的藥敏試驗結果，雖然目前紙片法或者Etest法並沒有獲得國家藥監部門批准，但基於M100等權威標準已經列出了明確的MIC與KB法折點判斷標準，在實驗室通過自身的性能驗證後，仍有部分同行選擇這兩種方法作為CZA藥敏檢測的一項輔助手段。
在實際工作中，筆者發現CZA的折點標準可能會給臨床實踐帶來一些困惑。
M100中腸桿菌目細菌的頭孢他啶（CAZ）與頭孢他啶-阿維巴坦及哌拉西林（PIP）與哌拉西林他唑巴坦（TZP）的折點如下[2]：
對比EUCAST在腸桿菌目細菌中這兩對藥物的折點標準[3]，見下表
備註：
[1]CAZ的標準劑量是1gq8h，高劑量是2gq8h或1gq4h，即標準劑量每天3g，高劑量每天6g。
[2]CZA只有一個給藥方案，與CLSI所列一致，即2.5gq8h（2gCAZ+0.5g AVI）給藥時長超過2h。即頭孢他啶每天的劑量是6g。
[3]PIP的標準劑量是4gq8h，高劑量是4gq6h，即標準劑量是每天12g，高劑量是每天16g。
[4]TZP的標準劑量是4.5gq8h（4gPIP+0.5g他唑巴坦），高劑量是4.5gq6h（4gPIP+0.5g他唑巴坦），即標準劑量是哌拉西林每天劑量是12g，高劑量是每天16g。
[5]MIC折點中16μg/ml為ATU區，KB折點中17-19mm處於ATU。
與酶抑制劑聯合後，合劑的折點標準或與單藥相同（如CLSIM100及EUCAST中的PIP與TZP）或者比單藥更寬鬆（如EUCAST中的CAZ與CZA），這符合一般的邏輯判斷。
但CLSIM100中CZA雖然在MIC折點標準中較CAZ更寬鬆（前者≤8 μg/mL即判為敏感後者則需≤4 μg/mL才認定敏感），但在對應的KB折點標準中，CZA的敏感標準則更苛刻，部分菌株CAZ抑菌圈在18-20mm可判為中介但在CZA中已屬耐藥。
雖然M100在備註中寫到抑菌圈直徑為20mm的菌株需用MIC試驗確認，以避免報告假耐藥，但同時CLSI也認為抑菌圈直徑在21-22mm時也可能錯報告為假敏感，這個抑菌圈直徑對單藥CAZ來說已經是敏感範圍了。
此外，M100在列出CAZ與CZA折點的時候特別備註了用藥方案，即前者每天3g的給藥劑量，而後者單獨CAZ的劑量每天已經達到6g，並且鑑於頭孢他啶屬於時間依賴性的β內醯胺類抗菌藥物，如果按CZA給藥方案中的「給藥時長超過2小時」來輸注的話，PK/PD達標概率應會更高。
綜上所述，僅用CLSI M100 30th版的折點標準來解釋的話，CAZ和CZA就會陷入彼此矛盾的情況。不過我們也需要了解，M100雖然每年初均有版本更新，但並不會年年對其中的所有藥物折點進行更新，並且CLSI考察藥物折點的時候也並不會將與之密切相關的藥物納入作為一個整體進行綜合考慮，而是僅僅考察目標藥物MIC與抑菌圈直徑的相關性。這也可能是將CZA與CAZ的折點對比後就出現難以解釋的原因之一。
具體到臨床實踐，筆者認為如果能獲得EUCAST標準中所列的CAZ與CZA的紙片藥物規格（10μg V.S. 10/4μg），使用歐洲紙片法折點報告兩者的藥敏結果是否更加準確？當然，這也需要建立在大量的臨床數據基礎上。M100中所列的頭孢他啶-阿維巴坦的折點標準，尤其是紙片法折點標準，是否應在限於CRE或者CRPAE且CAZ耐藥時再檢測為宜？但這個思路與折點制訂的初衷相悖，折點確定的時候並沒有限定僅用於CRE這樣的多重耐藥菌才可使用該折點，但如果能在臨床實踐中限制對CZA的檢測報告，既能保護這款新型抗菌藥物避免濫用，也避免出現CAZ單藥中介而CZA耐藥的情況。
CZA的MIC試驗目前在絕大多數臨床微生物實驗室都不能常規開展，建議按照共識[1]的推薦，結合mCIM等碳青黴烯酶的表型試驗來協助判斷，可能會提高CZA紙片法藥敏試驗的準確性，並且嚴格掌握藥敏試驗指徵，避免對CAZ敏感的非多重耐藥菌常規進行CZA藥敏試驗，為臨床治療提供更可靠的實驗室證據。
【參考文獻】
[1]中華檢驗醫學雜誌，2020，43(10):964-972。
[2]CLSIM100 30th ed, 2020.
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮