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文 | 學術頭條
腫瘤不可怕，初次成功治療後的腫瘤復發，才是造成癌症病人死亡的主要原因之一。而休眠癌細胞的重新激活是導致這一現象的元兇。
「我們知道的是，癌症復發可能是因為一些癌細胞逃過了之前的治療，並隱藏在我們的身體中，」 來自威斯達研究所（The Wistar Institute）的 Michela Perego 說，「不幸的是，對於這些癌細胞是何時、如何從休眠狀態下被重新喚醒的問題，我們還知之甚少。」
為了解答這個難題，Michela Perego 和其他合作者利用肺癌和卵巢癌細胞的休眠模型，發現了一種由壓力和中性粒細胞介導的休眠癌細胞再激活機制。
相關論文以 「Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils」 為題，發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上。
（來源：Science Translational Medicine）
癌細胞的 「休眠」 和 「甦醒」
惡性腫瘤在手術切除、化療、放療後的復發，是造成癌症病人死亡的主要原因。不同類型的癌症復發率不同，但對於侵襲性惡性腫瘤，如小細胞肺癌來說，復發往往被描述為 「規律」 而非 「意外」。
2013 年，一項關於小細胞肺癌的臨床研究顯示，在成功進行手術後的 26 個月中，42 個病人中只有 24 個沒有出現復發。研究人員認為，癌症的復發是 「躲過」 治療、處於 「休眠」 狀態的癌細胞重新激活造成的。
癌細胞的擴散發生在癌症發展的初期，擴散的癌細胞能夠在形成新的腫瘤前保持長期的休眠狀態。癌細胞的休眠狀態主要包含兩個條件：一是癌細胞數量穩定，即癌細胞的增殖和死亡速度相同；二是癌細胞處於可逆的細胞周期阻滯狀態，細胞分裂暫時減慢或停止。
而且，研究人員還發現，腫瘤休眠似乎是以衰老的形式存在，衰老狀態的腫瘤細胞能夠更好地逃脫現有的癌症治療以及隱藏在休眠狀態中。
但是，與普通細胞完全不同，癌細胞的衰老是可逆的，它不但不代表癌細胞即將被消除，反而有利於癌細胞在生物體中藏匿。衰老的癌細胞代謝水平低，留存時間長，並且能夠激活幹細胞特性程序（stemness program），具有更高的致瘤性。
那麼，休眠的癌細胞是怎麼被 「喚醒」 的呢？這個問題至今仍沒有明確的解答。
此前的研究發現，炎症反應能促進腫瘤細胞的生長，並且在炎症反應中具有重要功能的髓源性細胞（myeloid cell）也是腫瘤微環境的主要成分。髓源性細胞包括巨噬細胞、樹突狀細胞、多形核中性粒細胞（polymorphonuclear neutrophils, PMN）和單核細胞。
圖 | 中性粒細胞（來源：AAAS）
在免疫應答反應中，被激活並具有免疫抑制功能的多形核中性粒細胞被稱為多形核髓源抑制細胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC）。PMN-MDSC 被證明與腫瘤形成相關：在病理情況下，PMN-MDSC 受癌細胞發出的趨化因子刺激，聚集於腫瘤和外周淋巴器官，並產生免疫抑制因子，通過抑制免疫反應 「協助」 癌細胞逃避免疫攻擊。PMN-MDSC 的聚集是癌症發展的標誌，並且與腫瘤對癌症治療產生抗性相關。
因此，研究人員認為，PMN-MDSC 可能是探索休眠癌細胞再激活的出發點。
壓力與休眠癌細胞再激活
壓力，指的是生物體對壓力源的反應，是身體對於威脅、挑戰和障礙的應激響應。壓力是為了適應環境威脅而進化出的機制，主要通過激活交感神經系統、釋放壓力激素、調節相關的生理反應，從而做出對抗或逃脫的反應。
所以從這個角度來看，壓力對於我們來說是必不可少的，在生活中，無論是閃避迎面而來的汽車，還是死線前打雞血似地工作，都少不了壓力的幫助。
然而， 作為 「生存必需品」 的壓力，也會給健康帶來負面影響 。
短期的壓力能夠增強免疫系統，但長期的壓力則會抑制免疫系統並導致病毒感染風險的增加。長期壓力還會導致更高的心率、血壓、炎症反應、胰島素抵抗和腹部肥胖，因此也會增加心血管疾病、糖尿病的患病風險。
此外，壓力的危害還在於心理健康方面。壓力性事件與抑鬱情緒和抑鬱症相關，在經歷重大壓力性事件的人中，約 20%-30% 會患抑鬱症，而壓力感受增加也是抑鬱症和焦慮症的特徵之一。
（來源：Pixabay）
為了探究 PMN-MDSC 與休眠癌細胞再激活之間的聯繫，研究人員在小鼠身上構建了休眠肺癌細胞模型，並向肺癌細胞中分別添加了 PMN、PMN-MDSC，以及其他與腫瘤發生相關的髓源細胞和淋巴細胞，結果發現其中只有 PMN-MDSC 能激活休眠的癌細胞。這說明 PMN-MDSC 能夠激活休眠癌細胞，而 PMN-MDSC 與 PMN 間的差異是尋找喚醒休眠癌細胞效應因子的關鍵。
圖 | 休眠癌細胞再激活效應因子檢測（來源：Science Translational Medicine）
與 PMN 相比，PMN-MDSC 會表達大量的 S100A8/A9 蛋白，而 S100A8/A9 的缺失也會大大削減 PMN-MDSC 的免疫抑制功能。為了探究 S100A8/A9 在 PMN-MDSC 激活休眠癌細胞中扮演的角色，研究人員用功能性敲除 S100A8/A9 的小鼠（S100A9 KO）進行了下圖中的實驗。
結果顯示，相比於野生型小鼠，S100A9 KO 小鼠在添加 PMN-MDSC 的情況下腫瘤發生率明顯降低。這表明 S100A8/A9 是 PMN-MDSC 激活休眠癌細胞的關鍵。後續的實驗顯示，添加 S100A8/A9 的 PMN 也能激活休眠癌細胞，進一步證實了這一發現。
圖 | 檢測 S100A8/A9 缺失對 PMN-MDSC 激活休眠癌細胞的影響（來源：Science Translational Medicine）
那麼，又是什麼因素導致了 S100A8/A9 的產生呢？
此前的臨床調查發現，癌症的發展和長期的壓力相關。據此，研究人員檢測了壓力激素，如腎上腺素、去甲腎上腺素（NE）、皮質醇和血清素，對於 PMN 釋放 S100A8/A9 的影響。
最新的實驗結果也顯示，這些壓力激素的添加能夠引起 PMN 迅速釋放 S100A8/A9，進而引起休眠癌細胞的再激活，且 β- 受體阻斷劑能阻斷 NE 介導的 S100A8/A9 釋放效應。這說明壓力激素可能通過介導 PMN 釋放 S100A8/A9，從而激活休眠癌細胞。
為了進一步驗證這一發現，研究人員再次針對壓力對休眠癌細胞的激活效應進行了體外、體內實驗和臨床調查。
體外實驗中，研究人員用化療藥物順鉑對小鼠肺癌細胞、人類肺癌和卵巢癌細胞進行處理，使其進入細胞周期阻滯狀態，以模擬化療導致的癌細胞休眠，在此基礎上重複之前的實驗，得到了一致的結果。
體內實驗中，研究人員將體內含有休眠癌細胞的小鼠單獨禁錮在塑料容器中長達 3 周，以營造壓力情境，這導致了小鼠血液 NE 濃度上升，在此基礎上再給小鼠注射 PMN。結果顯示，相比於無壓力的小鼠，有壓力的小鼠休眠腫瘤發生率明顯上升，而 β- 受體阻斷劑能阻斷這一效應。
研究還發現，體內添加一種對具有選擇性中和活性的藥物他喹莫德（tasquinimod）能夠消除壓力對休眠癌細胞的激活效應。
臨床調查中，研究人員還檢測了 80 個接受腫瘤切除手術的非小細胞肺癌病人術後 3 個月的血清樣本中 S100A8/A9 的濃度，發現血清中 S100A8/A9 濃度高的病人癌症復發時間明顯更短。
綜上所述，研究人員推測，壓力誘導癌症復發的過程可能是這樣的：壓力激素導致 PMN 迅速釋放 S100A8/A9，S100A8/A9 激活髓過氧化物酶（MPO），MPO 又氧化修飾脂質，被修飾的脂質由 PMN 釋放並上調休眠癌細胞的纖維細胞生長因子受體（FGFR）通路（FGFR 通路高表達與促進細胞分裂、癌症發生密切相關），從而使它們重新激活並形成新的腫瘤病變。
控制壓力是告別 「腫瘤君」 的要點
研究人員表示，本研究揭示了壓力和 PMN 與癌症早期復發之間的聯繫，並嘗試探究了相關機制。同時，研究的結果也給癌症治療帶來了新的啟發和警示：壓力控制是癌症治療需要注重的因素。
「我們認為，對正在接受癌症治療的病人進行壓力激素監測可能是十分重要的。」Michela Perego 說。
基於本研究的結果，Michela Perego 推測，控制壓力激素的水平可能幫助癌症病人抑制腫瘤的復發。但她同時強調，對於人類的癌症治療方案，得出明確的結論還需要進一步的研究。
（來源：Pixabay）
除了監測癌症病人的壓力激素之外，本研究還為降低壓力誘導的癌症復發提供了兩種治療用藥新思路。
第一種是使用 β- 受體阻斷劑阻斷壓力激素 NE。事實上，2015 年的一項臨床調查已經發現，β- 受體阻斷劑的使用能夠降低乳腺癌的復發率和致死率，為這一方案的可行性提供了佐證。
第二種則是使用試驗抗腫瘤藥物他喹莫德靶向阻斷 S100A8/A9。儘管他喹莫德在三期臨床試驗中沒能顯著提高總存活率，但論文作者們仍然認為，使用他喹莫德或類似的治療方案，或可有效延緩腫瘤的初期發展。
當然，這項最新研究給我們最大的啟示，就是學會釋放壓力！！！
參考資料：https://stm.sciencemag.org/content/12/572/eabb5817https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3341916/https://www.aaas.org/news/stress-can-awaken-sleeping-tumor-cells-micehttps://en.wikipedia.org/wiki/Stress_(biology)