內源性糖皮質激素信號調控腫瘤微環境中CD8+T細胞的分化

2020-12-23 科學網

內源性糖皮質激素信號調控腫瘤微環境中CD8+T細胞的分化

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/9/17 16:01:56

美國哈佛醫學院Ana C. Anderson等研究人員合作發現，內源性糖皮質激素信號調控腫瘤微環境中CD8+T細胞的分化和功能障礙的進展。相關論文於2020年9月15日發表於國際學術期刊《免疫》。

研究人員確定了糖皮質激素受體（GR）表達的增加以及從初始到功能異常CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的信號。CD8+TIL中GR的條件缺失改善了效應子的分化，降低了轉錄因子TCF-1的表達，並抑制了功能障礙的表型，最終導致了腫瘤生長的抑制。GR信號激活多個檢查點受體的表達，並促進T細胞活化後功能障礙相關基因的誘導。

 

在腫瘤微環境（TME）中，單核細胞巨噬細胞譜系細胞產生糖皮質激素，這些細胞中類固醇生成的遺傳敲除以及糖皮質激素生物合成的局部藥理抑制作用改善了腫瘤的生長控制。在臨床前模型和黑色素瘤患者中，活躍的糖皮質激素信號均與檢查點阻斷反應無效有關。因此，CD8+TIL中的內源性類固醇激素信號會促進功能障礙，這對癌症免疫治療具有重要意義。

 

據悉，在TME中鑑定可塑造CD8+T細胞表型的信號可以為癌症的新型治療方法提供信息。

 

附：英文原文

Title: Endogenous Glucocorticoid Signaling Regulates CD8+ T Cell Differentiation and Development of Dysfunction in the Tumor Microenvironment

Author: Nandini Acharya, Asaf Madi, Huiyuan Zhang, Max Klapholz, Giulia Escobar, Shai Dulberg, Elena Christian, Michelle Ferreira, Karen O. Dixon, Geoffrey Fell, Katherine Tooley, Davide Mangani, Junrong Xia, Meromit Singer, Marcus Bosenberg, Donna Neuberg, Orit Rozenblatt-Rosen, Aviv Regev, Vijay K. Kuchroo, Ana C. Anderson

Issue&Volume: 2020/09/15

Abstract: Identifying signals in the tumor microenvironment (TME) that shape CD8+ T cell phenotype can inform novel therapeutic approaches for cancer. Here, we identifieda gradient of increasing glucocorticoid receptor (GR) expression and signaling fromnave to dysfunctional CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Conditional deletion of the GR in CD8+ TILs improved effector differentiation, reduced expression of the transcription factorTCF-1, and inhibited the dysfunctional phenotype, culminating in tumor growth inhibition.GR signaling transactivated the expression of multiple checkpoint receptors and promotedthe induction of dysfunction-associated genes upon T cell activation. In the TME,monocyte-macrophage lineage cells produced glucocorticoids and genetic ablation ofsteroidogenesis in these cells as well as localized pharmacologic inhibition of glucocorticoidbiosynthesis improved tumor growth control. Active glucocorticoid signaling associatedwith failure to respond to checkpoint blockade in both preclinical models and melanomapatients. Thus, endogenous steroid hormone signaling in CD8+ TILs promotes dysfunction, with important implications for cancer immunotherapy.

DOI: 10.1016/j.immuni.2020.08.005

Source: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30358-7

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