《生理科學史話》諾貝爾生理或醫學獎系列之乘風破浪的「姐姐們」(一):格蒂·特蕾莎·科裡

2021-02-17 楊晶老師的生理思政課

這個6月,一檔《乘風破浪的姐姐》綜藝節目燃爆了熒幕,因為在這檔綜藝節目中,我們看到了一群年齡在30+、高顏值、高知名度的「姐姐們」一種自我或獨立的狀態,她們勇於超越自我、迎接挑戰、打破自身局限、自信健康的表現無疑打動了每一位看官,包括我。她們乘風破浪,撲面而來。

姐姐,無處不在。在科學界,也有這樣一群乘風破浪的姐姐們,她們所到之處,必是一道亮麗的的風景。據統計,最能代表全球科學榮譽的諾貝爾獎中,自1901年頒發以來,近千人的獲獎者中,僅有53位女性獲獎者(居裡夫人是歷史上第一位以及唯一一位兩次獲得諾貝爾獎、且是物理和化學不同科學獎項的女性科學家),比例僅為5.5%。在自然科學獎項中這一比例更低,物理獎得主只有2人,僅佔區區的1.0%(2/207);化學獎得主4人,佔比略高,為2.2%(4/178);而諾貝爾生理學或醫學獎在1901年至2019年的118年間,除了因戰爭或其他原因中斷(1915年至1918年,1921年,1925年,1940年~1942年)未頒獎外,共頒發110次,共有219位醫學研究人員獲獎,其中女性得主有12人,比例為5.5%(12/219),僅僅接近均值。

1901年到2019年期間,女性獲得諾貝爾獎的人數統計

1901-2019年期間,獲得諾貝爾生理學或醫學獎的12位「姐姐們」

從這期開始,我會帶著大家一塊來了解摘取了諾貝爾生理學或醫學獎皇冠的這些「姐姐們」乘風破浪的表現,她們無疑是全世界婦女的傑出代表和世界科學界的巾幗英雄。第1位乘風破浪的姐姐:格蒂·特蕾莎·科裡。

格蒂·特蕾莎·科裡(Cori, Gerty Theresa 1896.8.15-1957.10.26),美國生物化學家,是歷史上第1位榮獲諾貝爾生理學或醫學獎的女性、第3位獲得諾貝爾獎的女性(其餘兩位為居裡夫人和瑪利亞·格佩特·梅耶),是第一個揭示酶缺陷會導致人類基因疾病的科學家。她和丈夫卡爾·斐迪南•科裡是諾獎歷史上為主為數不多的五位夫妻檔的其中一檔。

(Cori, Gerty Theresa 1896.8.15-1957.10.26)

1896年8月15日,格蒂·特蕾莎·科裡出生於捷克布拉格的一個猶太人家庭。

1906年,格蒂在家鄉的小學接受完初級教育後進入女子學校學習。

1914年,格蒂成功考入了布拉格查理大學醫學院學習醫學。那時的歐洲大學鮮有女學生,格蒂的出現無疑是校園裡一道亮麗的風景。與格蒂同年考入醫學院的有一位名叫斐迪南•科裡的男同學,他在校園第一次見到格蒂時,立即被這位美麗、聰慧、充滿活力的女同學所吸引,「格蒂是有魅力、有活力、有智慧、有幽默感、熱愛戶外運動的年輕女性,她的這些特質立刻吸引了我」。那年一戰剛剛爆發,戰爭的陰霾離他們還很遠,兩個年輕人在共同的愛好下越走越近,他們一起學習、郊遊、滑雪和探險,兩人的感情很快就升華到再也分不開了,盡情享受著美好的大學時光。

1917年,隨著戰爭愈演愈烈,斐迪南•科裡應徵入伍成了一名奧地利軍醫,格蒂則繼續留在學校裡學習。從軍後,斐迪南•科裡隨部隊駐紮在義大利北部皮亞韋河前線附近的一個兵營,當時兵營流行結核病、瘧疾、天花和斑疹傷寒等傳染病,科裡整天與這些傳染病患者打交道,但是並沒有好的治療辦法,只能眼睜睜地看著患者一個個死去。對此,他的心裡十分苦惱,「在營養不良的士兵和平民中,感染傳染病的死亡率很高,可我們都無能為力,這對我來說是一個巨大的打擊」。漸漸地,他對自己的軍醫身份不再有熱情,堅定了要進行科學研究的信念。

1918年,第一次世界大戰結束了,斐迪南•科裡結束了軍旅生涯,回到布拉格查理大學醫學院繼續和格蒂一起完成學業。

1920年,格蒂和斐迪南•科裡同時取得了醫學博士學位,畢業後的兩人遷居到維也納並舉行了婚禮,成為了相伴一生的人生伴侶,有1個兒子。科裡畢業之後進入維也納格拉茨大學藥理學任助教,開始從事生物醫學研究;格蒂也一同來到維也納,但由於她是一名猶太人,還是一名女性,在那個時代的歐洲很難找到學術職位,她只在卡羅琳兒童醫院獲得了助理醫師職位,開始研究先天性甲狀腺激素缺乏所引起的發育不良和痴呆症。一戰後的歐洲物資匱乏,各種經濟和社會問題伴隨著戰爭的結束而出現,科裡夫婦想在這裡尋求到一片不受幹擾地進行研究的淨土,幾乎是不可能的。

1922年,受美國紐約州布法羅的國立惡性疾病病研究所(今羅斯威爾公園癌症研究所)所長蓋依羅德博士的邀請,科裡先移民去了美國,半年後格蒂也來到了美國,二人共同加入美國紐約州布法羅國家惡性病研究所(今羅斯威爾公園癌症研究所)繼續醫學研究。作為一對科學伉儷,科裡夫婦志趣相投,兩人在科學研究上互相支持、互相合作。斐迪南•科裡在研究所的實驗室裡從事科學研究,負責提出計劃;格蒂則在實驗室裡成了丈夫的助手,她的工作是製備肌肉切片,將化學試劑滴入細長的試管或大腹燒瓶,測量、記錄、思考,她分擔了大量的事務性工作,著手進行具體的實驗分析。

19世紀末,科學家們還相信肌肉的動力來自蛋白質的分解,後來才找到了真正的燃料:沒有葡萄糖就沒有真正的肌肉運動。糖和澱粉是通過什麼方式轉化為肌肉動能的?20世紀初人們對此還一無所知,包括它們在體內的儲存量也了解得很少。當時已經知道動物和人能夠把糖轉化為糖原儲存在肌肉和肝臟中,在需要的時候糖原可以重新轉化為葡糖糖,但它究竟是怎麼轉化的,大家還不清楚。

20世紀初,在斐迪南•科裡的提議下,格蒂和丈夫一起開始了對葡萄糖的新陳代謝的研究。在研究之初,他們共同探討了碳水化合物在動物體內的代謝,以及腎上腺素對此過程的作用等課題,證明了腫瘤體內糖酵解作用。之後,格蒂將糖代謝研究由完整的動物體,推進到分離的組織;再後來,又推進到對組織提取物和分離的酶的研究。格蒂和丈夫研究了體內的信使物質荷爾蒙對能源物質轉換的作用。幾年後他們又發現,當肌肉必須完成繁重的工作時,肝臟便會承擔起肌肉的部分物質代謝工作。在羅斯威爾期間他們一起發表了50篇論文,署名先後是根據對文章的貢獻大小而定,總是一篇論文的主要工作者的名字放在最前面。格蒂在此期間獨自發表了11篇論文。

1928年,科裡夫婦加入美國國籍。

1929年,兩人共同發表了關於「糖代謝中酶促反應」的論文,這一論文是葡萄糖代謝領域重要的發現成果,被稱為「科裡循環」:骨骼肌細胞通過糖酵解分解葡萄糖或糖原獲得能量,其產物丙酮酸經轉化為乳酸,乳酸通過血液到肝,在那裡經過糖異生,重新生成葡萄糖,而葡萄糖會再隨血液到達骨骼肌。科裡循環是一個在肝臟和肌肉之間通過血液流動而形成碳水化合物的代謝循環,是對人體內葡萄糖「儲存-利用-再儲存」的一種描述,也在人類歷史上第一次闡明並解釋了人體內碳水化合物的循環。這篇論文是後來格蒂和丈夫獲得1947年諾貝爾生理學或醫學獎的主要成果。

1931年,格蒂和丈夫離開了羅斯威爾癌症研究中心,搬到密蘇裡州的聖路易斯。雖然有不少大學願意向斐迪南•科裡提供職位,但是卻不願為格蒂提供職位。後來,在斐迪南•科裡的堅持下,華盛頓大學醫學院終於同時錄用了他們,比並讓斐迪南•科裡擔任了華盛頓大學醫學院藥物系的主席。然而,有同樣好的學術背景和研究成就頗豐的格蒂但卻只獲得了一個助理研究員的職務,薪酬僅為丈夫的十分之一,還被人詬病是依靠裙帶關係得到這個職位,並被警告不能干擾丈夫的職業生涯。格蒂和丈夫繼續夫唱婦隨進行糖代謝研究。

1936年,一次機遇,使格蒂和丈夫有了劃時代的發現。他們將青蛙肉裁成細片,在冷水中衝洗之後,加入無機磷酸並保溫,以便測出其中磷酸六碳糖的量,但結果並未如想像中的增加值。一天,他們無意中加入了一點腺苷酸後,忽然發現無機磷酸減少,磷酸六碳糖的還原能力消失了,如果再加入肌肉提取液,又變成了難以水解的磷酸六碳糖。就這樣,他們成功分離出一種新的磷酸酯:葡萄糖-1-磷酸,證明這種化合物就是糖原合成和分解過程中代謝的關鍵物質,是糖轉換成糖原的最後一步。後人為了對他們的研究表示尊敬,常常將其叫作科裡氏酯。這是人類第一次在試管中合成生物大分子。也是科裡夫婦最有價值的生物化學研究成果,它的成功提煉與淨化直接促進了現代激素類藥物的研究。

 1938年,格蒂和丈夫開始進一步探究糖原代謝過程的原因。經過反覆的實驗和推理,證明葡糖糖-1-磷酸是一種新的酶引起的化學反應的產物,夫婦倆把這種新的酶稱為「磷酸化酶」,發現該酶對多糖的分解和合成具有催化作用,至此,徹底弄清了糖原分解的最初步驟。這一碳水化合物新生代謝的研究首次進入了分子階段。此後,夫婦倆繼續努力,又發現了幾種酶。與此同時,格蒂還研究了糖原累積病,確認了至少四種形式,每一種分別對應了特定的酶缺陷。她是第一個揭示酶缺陷會導致人類基因疾病的科學家。

1943年,格蒂和丈夫從肌肉中提取了糖原磷酸化酶,並研究了其化學性質。兩人在試管裡用磷酸化酶完成了糖原的合成,並對科裡循環做了更完整的闡述。至此,科裡夫婦終於搞清楚了動物體內整個糖類代謝的過程。這期間,科裡夫婦還與阿爾達˙格林合作發表了四篇開創性論文,它們也成為助力獲得1947年諾貝爾生理學或醫學獎的重要成果。也在這一年,經過了12年努力的格蒂獲得了華盛頓大學生物化學與分子藥理學研究的副教授職位。

1947年,因為在糖原分解方面的貢獻,科裡夫婦與伯納德·何塞共同分享了諾貝爾生理學或醫學獎。而主要的實驗都是格蒂一手完成的,她證實了糖原分解為葡萄糖,以及葡萄糖合成糖原的酶促轉變反應過程,也是她成功分離和提純了這一可逆的、代謝途徑共同的中間化合物:葡萄糖-1-磷酸和葡萄糖-6-磷酸。而直到格蒂獲得諾貝爾獎的前幾個月,她才晉升為教授,丈夫斐迪南•科裡此時已是生物化學系主席。對於他們的這種親密無間的科研合作關係,卡爾在諾獎的頒獎晚宴上是這樣說的:我們的合作始於30年前,當時我們還是布拉格大學醫學院的學生,此後一直在繼續。我們的努力在很大程度上是互補的。

然而,就在獲得諾獎的這年夏天,格蒂被發現患上了脊髓硬化症,這是一種不可治癒的致命疾病,非常痛苦。但是特蕾莎•科裡以堅韌不拔的精神忍受著疾病的折磨,在科學上絲毫沒有鬆懈,以一種驚人的毅力繼續進行科學研究。她在身患重病的情況下探索了不同形式的糖原儲存疾病的酶病灶,還和約瑟夫•拉爾納共同描述了一種新的酶,他們稱其為debrancher。

1953年,格蒂當選為美國藝術與科學學院院士。

1957年10月26日,格蒂在被脊髓硬化症折磨十年之後,在密蘇裡州聖路易斯的家中安詳地去世,享年61歲。其實直到格蒂生命的最後一刻,她還樂觀地開著玩笑:我們應該準備一個派對,以平息那些說我已經死了的謠言。

1960 年,斐迪南•科裡與 Anne Fitz - Gerald Jones 再婚。

1984 年 10 月 20 日,斐迪南•科裡去世。

2004年9月21日,美國化學學會在華盛頓大學醫學院為科裡夫婦舉行了紀念活動,設置了牌匾,以紀念他們在糖代謝等方面做出的重要貢獻。

2008年3月6日,美國郵政管理局專門發行了一張紀念格蒂的郵票,紀念她做出的卓越科學成就。

從20世紀20年代開始,格蒂和丈夫所進行的一系列開拓性研究讓人們深刻理解了糖代謝的過程。他們解釋了身體可逆地轉化葡萄糖和糖原的過程,分離和純化了許多葡萄糖和糖原的過程、許多與葡萄糖代謝有關的酶。正是在他們工作的基礎上,後人們才開發和改進了相關的技術去控制糖尿病。格蒂和丈夫還研究了包括卵巢切除對腫塊發生率的影響、腎上腺素對代謝過程的影響、肌肉內磷酸脂變化、結晶酶離析、人血清補體免疫性和膜島素與激素作用機制等。

格蒂•特蕾莎•科裡是歷史上第3位獲得諾貝爾獎的女性,是第1位獲得諾貝爾生理學或醫學獎的女性,第1個揭示酶缺陷會導致人類基因疾病的科學家。2004年科裡夫婦被授予國家化學史裡程碑來紀念他們的重大發現。月球上的科裡環形山是以她命名的,她和丈夫在聖路易斯明星街上分享一顆星。

從特蕾莎•科裡的成長曆程裡,我們能看到在她所處時代的社會環境對女性偏見明顯,女性想展露頭角的機會非常少。身為女性,雖有萬千才華,但是特蕾莎•科裡一直在科研領域受到不公正待遇,很長時間外部都勸說她不應該和丈夫一起工作,無論在薪資和職位上也遠不如丈夫,薪資一度只有丈夫的十分之一。但是她永不放棄。特蕾莎•科裡用自己的堅毅,在不公平的科研環境中堅持到底,最終證明了自己不平凡的科研能力。她的晉升的道路,雖然比男性耗時更長、付出更多,但是特蕾莎•科裡硬是殺出了一條血路,用不可迴避的光芒完成了自己從助理研究員向副教授、教授甚至院士的攀登。她和丈夫斐迪南•科裡幾十年親密合作的事業, 以及他們所取得的很多出色成就,幾乎無法區分究竟是誰的工作為主。因為這裡面同時傾注了兩個人的心血,但是可以肯定的是,他們關於糖代謝的酶促反應的實驗工作, 則幾乎是特蕾莎•科裡一手完成的。

特蕾莎•科裡也是幸運的,她成就的取得與她寬鬆開明的家庭環境和丈夫的有力支持密不可分,他們是夫妻也是科研合作夥伴,卡爾尊重格蒂的努力與才華,在「女人不該工作」的時代,能讓她全心追逐自己的科研理想,科裡夫婦不僅為世界展現了一段伉儷情深的佳話,還為人類留下了偉大的科學遺產。愛情與科學在他們身上得到了和諧與統一。他們彼此成就。科裡夫婦還先後培養出6位諾貝爾獎獲得者。

如今,女性在科技領域依然面臨諸多困境,「玻璃天花板」現象依然普遍存在。希望社會可以為普通女性在未來提供更公正的性別環境,讓更多有潛力的女性進入科學領域並做出貢獻。但是作為女性自身,也要不斷更新自我,積聚能對世界、對生命提問的能力,努力與勇於超越自我,讓自己不餒與堅信,在時光的洗鍊和時代的鏗鏘中,迎接每一次的乘風破浪。

1、張慶柱,張鈞田主編。書寫世界現代醫學史的巨人們-歷屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者的傳奇業績和人生。中國協和醫科大學出版社,2006。

2、張銘,諾獎往事-諾貝爾生理學或醫學獎史話,科學出版社,2018。

3、楊莉,劉莉,黃亮,全俊編著。疾病或被改變中的生命史諾貝爾生理學或醫學獎100年圖說。重慶出版社,2006.

4、傅傑青著。生理學或醫學諾貝爾獎八十年。人民衛生出版社,1987年。

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文字:楊晶、胡悅寧

視頻編輯:楊晶

排版:張洋龍

楊晶老師的工作室保障成員:王子源、桑建冬、胡悅寧、王新雨、張洋龍

生理課程思政團隊:武宇明、馬慧娟、楊晶、

滕旭、肖琳、金勝

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