2020年諾貝爾生理學或醫學獎深度解讀!

北京時間10月5日下午17：30，2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，來自美國國立衛生研究院的Harvey J. Alter、加拿大阿爾伯塔大學的Michael Houghton和美國洛克菲勒大學的Charles M. Rice因發現了C肝病毒而獲得此獎。

圖片來源：www.nobelprize.org

今年的諾貝爾生理學或醫學獎授予給了三位在血源性肝炎研究領域做出巨大貢獻的科學家，血源性肝炎是一種全球人群所面臨的健康問題，其會導致很多人患上肝硬化乃至肝癌。來自來自美國國立衛生研究院的科學家Harvey J. Alter、阿爾伯塔大學的科學家Michael Houghton和洛克菲勒大學的科學家Charles M. Rice發現了C型肝炎病毒（後簡稱「C肝病毒」），在此前研究中，A肝病毒和B肝病毒的相繼發現不斷推動血源性肝炎領域的研究，但目前大多數血源性感染仍然無法被解釋，而C肝病毒的發現揭示了其它慢性肝炎病毒發生的原因，同時也使得血液檢測技術和新型藥物的開發成為可能，未來或有望幫助挽救數百萬人的生命。

肝炎—一種人類健康所面臨的全球性威脅

肝炎（liver inflammation或hepatitis）是希臘語中肝臟和炎症的合成詞，儘管酗酒、環境毒素和自身免疫性疾病是誘發肝炎的主要原因，但其主要原因仍然是由病毒感染所誘發；20世紀40年代，人們很清楚的認識到有兩種主要的傳染性感染，第一種是A型肝炎，其主要通過被汙染的水或食物來傳播（糞口途徑），這種肝炎通常對患者並沒有長期的健康影響。第二種肝炎類型則是通過血液和體液來傳播，其代表了一種更嚴重的健康威脅，通常會誘發慢性肝炎，同時還會使得患者伴隨肝硬化甚至肝癌（如圖1）；這種形式的肝炎是非常狡猾陰險的，在出現嚴重併發症之前，健康的人群可能會被悄聲無息地感染很多年；血源性肝炎的發病率和死亡率很高，每年在全球範圍內其會造成大約100萬人死亡，這就使其成為了與愛滋病和結核病危險程度相當的全球性健康問題。

圖1：肝炎主要包括兩種形式；其中一種形式是由A肝病毒引起的急性肝炎，其主要通過受汙染的水和食物來進行傳播，另一種是由B肝病毒和C肝病毒（今年獲得的諾貝爾生理學或醫學獎）所引起的，這種血源性的肝炎通常是一種慢性疾病，其會慢慢進展為肝硬化乃至肝細胞癌。

一種未知的感染因子

對傳染性疾病進行成功幹預的關鍵就是確定病原體，在20世紀60年代，研究者Baruch Blumberg博士確定了一種由B肝病毒感染所引發的血源性肝炎，這一研究發現為開發診斷測試技術和有效疫苗的開發奠定了堅實的基礎，正因為這一研究發現，Baruch Blumberg獲得了1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。

當時，美國國立衛生研究院的Harvey J. Alter液正在研究輸血患者的肝炎發生率，儘管新發現的B肝病毒血液檢測技術能夠減少輸血相關的肝炎病例，但Alter及其同事驚人地發現，依然還要大量肝炎病例存在著，在這一研究期間，研究人員還開發出了針對A肝病毒的檢測手段，但是很顯然，A肝病毒似乎並不是大量不明原因病例的原因。

許多接受輸血的人群常常會因一種未知的感染性病原體而發展為慢性肝炎，這或許是一個讓科學家們非常關心的研究課題，隨後Harvey J. Alter及其同事通過研究發現，來自這些肝炎患者機體的血液也能將疾病傳染給黑猩猩，而黑猩猩是除了人類之外唯一易感的宿主，接下來的研究結果還表明，這種未知的感染性病原體或許具有病毒的特徵，研究者Alter通過研究定義了一種全新的、獨特的慢性病毒性感染，這種神秘的疾病後來被稱為非甲型、非B型肝炎。

發現C肝病毒

識別這種新型病毒似乎是研究人員當下必須完成的任務，隨後研究者使用了所有傳統的技術，但儘管如此，研究人員在長達十多年的時間裡依然無法捕捉到這種神秘的病毒，當時在製藥公司Chiron任職的Michael Houghton就承擔了分離病毒基因組序列的艱巨任務，Houghton及其同事從一隻被感染的黑猩猩機體的血液中收集到了一組DNA片段；這些片段中的大部分來自於黑猩猩自身的基因組，但研究人員預測，其中肯定有某些片段來自於這種未知的病毒，研究者推測，抵禦這種神秘病毒的抗體肯定存在於肝炎患者的血液中，隨後他們利用患者的血清來識別能編碼病毒蛋白的克隆病毒DNA片段，通過進行全面的搜索分析，研究人員鑑別出了一株陽性克隆，進一步研究發現，該克隆來自於一種屬於黃病毒家族的新型RNA病毒，其被命名為C型肝炎病毒，慢性肝炎患者機體中抗體的存在強烈意味著這種病毒就是研究人員一直在尋找的缺失的病原體。

圖2：2020年諾貝爾生理學或醫學獎的摘要概述。Harvey J. Alter對輸血相關肝炎的系統性研究表明，一種未知的病毒或許是誘發很多慢性肝炎病例的常見原因；研究者Michael Houghton使用了一種未經驗證的策略分離到了名為C型肝炎病毒的新型病毒；研究者Charles M. Rice提供了最終的證據表明，僅C肝病毒就能誘發肝炎。

C肝病毒的發現具有決定性的作用和意義，但這一研究謎題的關鍵部分卻被遺漏了，僅僅是C肝病毒就能誘發肝炎嗎？為了回答這一問題，研究人員就必須調查是否單個病毒克隆就能夠進行複製並誘發疾病，來自華盛頓大學路易斯分校的研究人員Charles M. Rice和其它從事RNA病毒研究的科學家們發現，C肝病毒基因組末端有一個此前並未被識別的特殊區域，他們推測該區域對於病毒的複製非常重要。此外，研究者Rice還在分離的病毒樣本中觀察到了特殊的遺傳變異，同時還推測其中有些遺傳變異或許會阻斷病毒的複製，通過遺傳工程操作，Rice在C肝病毒中產生了RNA突變，其中就包括新定義的病毒基因組區域，但並不存在失活的遺傳變異；當將這種RNA注射到黑猩猩的肝臟中後，研究者在其血液中檢測到了病毒的存在，隨後還觀察到了黑猩猩與患有慢性肝炎的人群一樣會出現相類似的病理學變化，這或許就是最後的證據來表明，C肝病毒可以單獨誘發不明原因的輸血所介導的肝炎病例的發生。

「發現C肝病毒」這一研究成果獲得諾貝爾生理學或醫學獎的意義

「C肝病毒的發現」能夠獲得諾貝爾生理學或醫學獎，或將成為今後科學家們抵禦病毒性疾病的一項裡程碑（見圖2），感謝上述三位科學家的重大發現，正因為科學家們發現了C肝病毒，才有後期所開發的高靈敏性的血液檢測技術，而這些檢測技術基本上消除了全球許多地區人群出現的輸血後肝炎的發生，極大地改善了全球人群的健康；這一研究發現也能促進科學家們快速開發針對C肝病毒的抗病毒藥物，同時在歷史上C型肝炎被首次治癒也為後期根除全球的C肝感染人群帶來了一定希望，為了實現這一目標，後期還見更需要各國間加強合作促進血液檢測和新型抗病毒藥物的研發（見圖3）。

圖3：三位諾獎獲得者的發現使得靈敏性血液檢測技術的開發成為了可能，這或有望在全球大部分地區消除輸血所介導的肝炎的傳播風險，而這一研究突破也能幫助研究人員開發有效治療C肝的新型療法，當然了，C型肝炎依然是全球人群所面臨的主要健康問題，如今便有很多機會能夠消除這種疾病了。

關鍵研究成果：

【1】Alter HJ， Holland PV， Purcell RH， Lander JJ， Feinstone SM， Morrow AG， Schmidt PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972； 77：691-699.

【2】Feinstone SM， Kapikian AZ， Purcell RH， Alter HJ， Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975； 292：767-770.

【3】Alter HJ， Holland PV， Morrow AG， Purcell RH， Feinstone SM， Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975； 2：838-841.

【4】Alter HJ， Purcell RH， Holland PV， Popper H. Transmissible agent in non-A， non-B hepatitis. Lancet. 1978； 1：459-463.

【5】Choo QL， Kuo G， Weiner AJ， Overby LR， Bradley DW， Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A， non-B viral hepatitis genome. Science. 1989； 244：359-362.

【6】Kuo G.， Choo QL， Alter HJ， Gitnick GL， Redeker AG， Purcell RH， Miyamura T， Dienstag JL， Alter CE， Stevens CE， Tegtmeier GE， Bonino F， Colombo M， Lee WS， Kuo C.， Berger K， Shuster JR， Overby LR， Bradley DW， Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A， non-B hepatitis. Science. 1989； 244：362-364.

【7】Kolykhalov AA， Agapov EV， Blight KJ， Mihalik K， Feinstone SM， Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997； 277：570-574.

2020年諾貝爾生理學或醫學獎得主簡介：

Harvey J. Alter

1935年出生於紐約，在羅徹斯特大學醫學院獲得醫學學士學位，並在斯特朗紀念醫院和西雅圖大學醫院接受內科培訓，1961年加入到了美國國立衛生研究院（NIH）擔任臨床助理，期間在喬治城大學進修過幾年，隨後再次回到NIH並加入到了臨床研究中心輸血醫學系擔任高級研究員。

Michael Houghton

出生於英國，1977年在倫敦國王學院獲得博士學位，隨後加入到了G.D.Searle & Company公司工作，1982年就職於加利福尼亞州的Chiron公司；2010年，Michael Houghton任職於加拿大的阿爾伯塔大學，目前是加拿大卓越研究中心的病毒學研究主席和李嘉誠病毒研究所的教授兼研究所所長。

Charles M. Rice

1952年出生於美國加州首府薩克拉門託，1981年獲得加州理工學院的博士學位，並於1981-1985年攻讀博士後學位，1986年在華盛頓大學醫學院建立自己的研究小組，隨後於1995年成為正式教授；自2001年以來，Charles M. Rice在洛克菲勒大學擔任教授，2001-2018年期間，擔任洛克菲勒大學C肝研究中心的科學和執行主任，如今其依然活躍在研究一線。（生物谷Bioon.com）