喬靜
(上海萬興生物製藥有限公司，上海201206)
[摘要]主要介紹益生菌在兒童中應用的進展情況及益生菌的性質和作用機制。並著重對其在胃腸道系統和免疫系統的臨床應用進行了總結。對益生菌製品的安全性問題進行了回顧。該文旨在為兒科醫生及關愛兒童健康的家長就益生茼製品的使用問題給以指導和借鑑,尤其對兒童胃腸道疾病的預防和治療具有一定的參考價值。
[關鍵詞]益生菌；兒童；腹瀉；乳酸茵GG
[中圖分類號]R117 [文獻標識碼]A [文章編號]1008—2514(2004)02—0076 03
A research oil probiotics and their clinical applications
QIAO Jing
(Wanxing Bio—pharmaceutical Co，Ltd，Shanghai201206，China)
Abstract：This art／de mainly expounded properties and mechanism 0f action of pmbiotics．introduced development in application of them among children，of which emphatically sllIllmari「their clinical application in gastrointestinal system and immune system Finally，safety problem of probiotic products was reviewed The paper aims at giving guidance to pediatricians and parents Oil how to use the probiotic products to prevent and treat children’s gastrointestinal disorders.
Key words：probiotics；children；diarrhea：lactobacinus GG
在一個醫學日益發達的社會裡，人們對「天然」的或補充性治療藥物、預防療法以及營養補充這些有助於增進健康的途徑越來越感興趣，所謂的「功能性食品」已被用來描述那些超出提供基本營養的、能夠促進健康的食品或營養物質。益生菌(probiotics)和益生元(prebioticz)作為功能性食品已經越發受到關注，目前銷售給消費者的許多這樣的產品都對益生菌的好處進行吹捧，儘管這些產品大多數都已經被安全地使用多年，但當我們推薦這些產品，尤其是向孩子們推薦的時候，應當對其進行認真的科學的分析。對於兒科醫生來說，了解益生菌的性質、臨床研究結果以及產品的安全有效性是非常必要的，現對這幾個方面進行總結。
1益生菌的性質
益生菌是用足夠數量的活微生物去改變宿主微生物群而產生有益健康作用的一種產品。益生菌被吸收後可以預防或治療一種特定的病態環境。益生元卻不同，儘管他們預期的作用是相似的，但益生元是不能被消化的食物成分，例如菊粉和低聚糖，它們刺激腸道有益菌的生長或活動。
已經證實益生菌的許多性狀對於其產生有益的作用是非常重要的,益生菌製品的附加成分應保證諼產品在保存期限內被食用時含有足夠數量的活微生物。一個有效的益生菌產品將維持足夠的活微生物從而能夠避免宿主消化造成的損失，能夠在體內定植並對宿主產生有益的作用，並且沒有致病或毒性作用。胃內的酸性環境以及十二指腸內的膽汁會抑制其定植[1]。
如果沒有足夠的活微生物越過體內通道，它就不能對宿主產生有益的作用。益生菌產品還應當能夠適應健康的腸道菌群，而不能取代已經存在的固有菌群。
選擇益生菌製品的其他標準包括其所含的微生物與腸道的黏附能力、繁殖能力及產生抗微生物物質的能力。所有的這些因素都提高了對定植的抵抗作用，這是腸道內的已經確立的固有生物群抵抗有害微生物入侵的一種正常過程。最後，一種理想的益生菌製品將刺激產生黏膜的，甚至是系統的免疫反應，從而對宿主產生有益的作用[2]。目前，對細菌片段及工程菌的研究正在進行,可能會成為除傳統的益生菌製品之外的其他選擇。
益生菌可能會刺激產生某種能夠抑制或破壞病原體的複合物。他們靠刺激乳酸的生成來降低腸內的PH值，產生有利於更多有益有機物生長的有機物。乳酸菌以及其產物細菌素、過氧化氫、生物表面活性物質，都被認為是非常有益的。一些益生菌，包括乳酸茵GG(1actobaeillus Ca3)，對宿主的免疫系統起了正面的作用，因為它們已經展示出了具有提高對病原體免疫應答的作用，並且減少兒童對過敏原的超敏反應。益生菌有機物也能夠提高對定植的抵抗力，因其能與病原體競爭與受體部位結合，或競爭攝取病原體所需的營養物質。有報導表明，乳酸菌GG能夠降低小腸黏膜的滲透性，並減少大腸部位有害代謝物的產生，但確切的機制尚不清楚[3]。
2研究及臨床應用
2 .1胃腸道系統的應用
益生菌最初是用於發酵食品中以防食物的損害。如今的食品工業已將其作為一種尋常的消費品來使用，例如奶酪和酸奶。傳統的益生菌株已經被安全的使用多年並且沒有有害的副作用。食品工業中使用的益生元和益生菌在營養物質的利用方面有著正面的作用,例如它們能夠降解牛奶蛋白質、釋放鈣和鎂或消化乳糖。此外，有益的腸道細菌還參與某種維生素B及葉酸的體內合成。傳統的認為益生菌用於治療不同的胃腸道疾病是有效的。乳酸菌，尤其是乳桿菌種和雙歧桿菌種，是最被廣泛使用並研究的益生菌，乳酸菌GG已經顯示出對一些兒童紊亂性疾病具有特殊的益處[4]。一種非病原性酵母菌(saccharomyce boulardii)，是最早被研究用於治療和預防成人抗生素相關腹瀉的生物治療物質。
兒童中益生菌研究的首要領域之一是治療和預防腹瀉，已經證實乳酸菌GG在兒科抗生素相關腹瀉方面顯示了良好的治療作用。1999年在芬蘭開展了一項雙盲臨床試驗，涉及了119例服用抗生素治療呼吸系統感染的兒童，平均年齡45歲，在服用抗生素期間每天服用乳酸菌GG兩次，結果，腹瀉的發生率比對照組明顯的降低，分別為5％和16％。該研究也顯示了腹瀉患者內臟微生物群發生了變化,定為腹瀉的標準是指每天出現三次或更多次的較稀的大便。在同一年，還報導了另一項針對188位服用抗生素治療呼吸系統感染的兒童的研究，服用乳酸菌GG組的兒童有48％出現了腹瀉症狀的改善，對照組則只有17％，腹瀉的標準定為大便稀度的提高和頻率的增加。95年的一項開放標籤試驗還顯示丁乳酸菌GG在預防兒科病人艱難梭菌復發方面具有正面的療效。在這些試驗中，乳酸菌GG一般以膠囊或粉末的形式吞服，並且通常摻人食物或牛奶中一起服用。乳酸菌GG和酵母菌在患有這些疾病的成人中也顯示了有益的作用[5]。
益生菌在治療急性腹瀉中的使用，尤其是濾過性毒菌引起的腹瀉，已經在歐洲和美國得到了廣泛的研究。在這些研究中，乳酸菌GG、羅伊氏乳桿菌(1actobaeiUus reuteri)、嗜酸乳酸菌(1acrobacillus acidophilus Lb)、酵母菌，以及一種嗜熱鏈球菌(streptococcus thermophilus)、嗜酸乳酸菌及保加利亞乳酸菌(1actobacillus bulgaricus)的結合產品導致了腹瀉的激烈程度及持續時間的減少，無論在發選還是發展中國家，當採用單獨給藥或作為口服再水合療法的一部分，都具有這樣的疔效[6]。最近開展的一項科學分析回顧了以往進行的18項設計良好的試驗，並總結出益生苗療法減少了急性腹瀉疾病將近1天的持續時間。但近來又發現被醫院接受的嚴重腹瀉的兒童服用乳酸菌GG後沒有治療效果。據推測，這是由於先前的益生菌的定植是很重要的,這可以用來解釋為什麼益生菌用於預防比用於治療兒童的腹瀉更為有效。
對急性腹瀉的預防也在嬰兒中開展了雙盲、安慰劑對照的試驗研究。雙歧桿菌合併嗜熱鏈球菌以及乳酸菌GG在預防腹瀉方面已經顯示了有益的作用[7]。在非對照的研究中，雙歧桿菌、羅伊氏桿菌和乳酸菌GG已經用於減少兒童急性腹瀉發生率的預防性治療。旅遊性腹瀉，通常是濾過性毒素引起的，在接受益生菌治療後的成人中也顯示了一定的改善作用。在一項大型對照研究中,採用乳酸菌GG和酵母菌治療旅遊性腹瀉，與安慰劑對照組相比有著良好的預防作用[8]。
益生菌已被推薦用於其他的胃腸道疾病，並有著不同的臨床研究結果。益生菌，特別是包含乳酸菌的菌種，被許多人認為對乳糖吸收障礙是有益的。然而，許多乳酸菌種並不發酵乳糖，例如，乳酸菌GG首先發酵的是果糖。在成人中進行的研究已經檢驗了益生菌對腸易激綜合症的作用效果。在一項研究中，乳酸菌顯示了在減輕與腸易激綜合症相關的腹瀉症狀方面的有效作用。但是接下來的一些研究沒有重現種效用，其他的研究利用酵母菌和乳酸菌GG也沒有顯示對腸易激綜合症的治療作用[9]。
2.2免疫系統的應用
一項新的研究領域顯示了益生菌不僅對兒童的腸道感染具有特別的治療作用，而且對兒童中與食物相關的過敏原產生的系統免疫應答也具有一定的作用。研究證實了患有溼疹的嬰兒服用補充益生菌的配方後不僅減輕了溼疹，而且還減輕了胃腸道症狀。這可能是由於這種有機物具有改變腸道滲透性的能力，也可能直接作用於腸內的淋巴組織,即人體最大的淋巴器官。
益生菌對免疫系統的作用在兩次安慰劑對照試驗中已經顯示出具有提高抗體對疫苗的免疫應答的作用。在一次研究中，有兩組成人接受傷寒疫苗，而服用乳酸菌GG組的成人體內的抗體滴度明顯高於對照組[10]。在芬蘭開展的一項試驗中，服用乳酸菌GG的兒童對輪狀病毒疫苗的免疫應答也有所提高。兩個分別在兒科囊腫性纖維化病人身上及在芬蘭託兒所進行的對照試驗顯示了乳酸菌GG療法能夠減少患呼吸道感染的病人的數量[11]。
目前益生菌療法在兒科中應用的研究總結如下：
2.3其他潛在的應用
目前有關益生菌在嬰兒及兒童中的使用方面的研究還包括感染性腸道疾病和壞死性小腸結腸炎。針對感染性腸道疾病的動物試驗研究顯示了益生菌能減少顯微鏡水平下可見的感染，也減少像腫瘤壞死因子-α之類的感染性胞漿因子[12]。一項針對採用結腸切除術治療潰瘍性大腸炎後引起松垂症的成人的研究顯示了採用高劑量的複合產品能夠明顯改善症狀[13]。嗜酸性乳酸菌和雙歧桿菌已經顯示出減少那些需嚴格護理的嬰兒壞死性小腸結腸炎的發生率,這是因為這些益生菌有機物能夠減少對感染鏈的激活。
其他頗有前景的研究領域包括益生菌在小腸細菌過度繁殖、青少年風溼性關節炎、陰道炎及預防尿道感染的復發方面的應用。有研究顯示益生菌直接置入陰道對細菌性陰道炎具有一定的作用，因為絕大多數陰道微生物群是源於經腸道途徑的汙染。已經知道未感染婦女的泌尿生殖系統的主要微生物群是乳酸菌,所以乳酸菌可能對於各個年齡階段婦女的尿道感染的復發具有一定的預防作用[14]。
已知腸道微生物群和免疫系統在癌症的演變過程中都扮演了一定的角色。理論上講，益生菌是有益的，尤其是在預防腫瘤方面。動物試驗表明益生菌能夠減少排洩物中酶和致突變物質的濃度，從而減少了其致癌作用。
3產品的安全性
大多數益生菌製品在冷藏和乾燥條件下只能在有限的時間內保持穩定。大多數是加工成凍乾粉狀，其活性取決於細菌自身的特性、產品的形式(片劑、膠囊或鬆散的粉末)、包裝(瓶裝或單獨用箔片包裹)以及貯藏方式(是否以相對恆定的溫度製冷)。當益生菌製品暴露在潮溼、氧氣和較熱的環境中時，就會對微生物的細胞產生不可逆的損害。如果要尋找一種有效的益生菌製品，病人應當查看其包裝來確認產品的活性,並從廠家獲得有關產品穩定性方面的信息，液體形式的益生菌產品其穩定性將明顯降低，但是那些粉束狀的、以及膠囊或片劑形式的，可以溶解在食物或液體中給嬰兒和兒童服用。採用新的技術，例如微膠囊技術，已經能夠確保益生菌避免胃酸和膽汁的破壞。
益生菌製品通常作為食品或飲食的補充被人們食用,其含有能夠在人類腸道中生存的微生物，大多數已經被廣泛地使用多年，對人體的代謝沒有副作用。然而，當考慮其安全性時，潛在的副作用包括系統的感染、代謝的改變和基因轉換。免疫功能不正常的人應當謹慎使用這些產品，因為某些乳酸菌、鏈球菌和腸球菌類含有潛在的致病機會，目前已經出現了一些益生菌相關疾病的報導。
美國的兒科研究學會(AAP)頒布的治療兒童急性胃腸道感染的方案中並沒有將含有乳酸菌的益生菌製品包括進去，AAP委員會一致同意其有效性的科學證據還很有限。該委員會還指出:「益生菌製品的主要的毒性作用並不值得關注。」很明顯，還需要進一步的開展臨床研究以充分證實益生菌產品的安全和有效性。FDA對這類產品所授予的權限僅限於其安全性、標籤、和對保健作用的闡述，但有關其預防、診斷、治療、治癒或減輕疾病等方面的陳述是被嚴格禁止的。
目前出售的大多數乳酸菌和雙歧桿菌製品都是安全無毒的,並且對兒科腹瀉疾病具有特別的益處。然而，益牛菌療法的臨床效果與眾多的因素有關，例如細菌的類型、數量、給藥方法和其他潛在的因素。在任何情況下推薦一種益生菌製品都需要對這些因素進行慎重的分析。當臨床醫生考慮採用一種益生菌療法時，清楚和理解該產品的性質是非常必要的。另外，儘管其副作用是很低的，但益生菌產品用於早產兒和兒童會改變個體免疫功能，尤其是近來出現的非傳統性益生菌，由於沒有經過長期的安全性的考驗，應當更加慎重使用並加以深入研究。
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[責任編輯：楊文方]
本文轉載於國外醫學婦幼保健分冊2004年第16卷第2期