澎湃新聞記者 李佳蔚
2020-12-24 13:24 來源：澎湃新聞
復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊一項最新研究首次揭示肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異，對肝癌更精準的免疫治療、藥物研發具有重要意義。
樊嘉院士團隊首次揭示肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異 中山醫院 圖
12月23日，國際頂級生物學期刊《Cell》在線發表了復旦大學（中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果「早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析」。
肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，中國每年新診斷的肝癌約佔全球一半以上。目前，手術是肝癌根治性治療的最主要手段，但術後5年內復發轉移率高達60-70%。其中早期腫瘤復發是指手術後兩年內出現的復發，佔肝癌術後復發的三分之二以上，預後差。
對研究人員而言，探索肝癌術後復發和轉移的相關機制，有助於發現更有效、更精準的肝癌治療新策略。
這項研究首次揭示了肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異。具體而言，在肝癌早期復發瘤內，負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫攻擊的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少，提示早期復發肝癌的免疫逃逸機制有別於肝癌原發瘤。
專家解釋，表面看來，在復發性肝癌當中，機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊能力應該更強，腫瘤細胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實際情況不相符。研究團隊推斷，復發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制與原發性肝癌不一樣，在復發性肝癌當中，腫瘤細胞「狡猾」得超乎意料。
比如，復發性肝癌當中的腫瘤細胞可以「矇混過關」，免疫系統卻不易察覺。復發性肝癌當中，有大約50%的CD8+ T細胞來自原發性肝癌，它們有免疫記憶，可以對抗原快速進行二次打擊，發揮高效的免疫殺傷作用。但在復發性肝癌中，這些CD8+ T細胞卻始終處於未激活狀態，細胞毒性低，克隆擴增數量少，根本沒有發揮免疫殺傷功能。
研究人員進一步發現，復發性肝癌的腫瘤細胞雖然來自於原發性腫瘤細胞，卻是一個不起眼的少數派分支，通過「偽裝」，容易被免疫系統忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細胞並不認識它們，最終放任這些腫瘤細胞生長，復發腫瘤就不再受控。
更「狡猾」之處在於，在原發性腫瘤當中，機體原本有一套機制來補足上述免疫漏洞，也就是依靠DC細胞識別腫瘤抗原，指導新的CD8+ T細胞發揮免疫殺傷功能。
然而，復發性肝癌當中的腫瘤細胞也發展出了對策，它們大量表達PD-L1分子，優先與DC細胞結合，導致DC細胞被佔位，無法將免疫激活信號傳遞給還未受過免疫訓練的CD8+ T細胞，使得新來的CD8+ T細胞不能被激活，最終也就發揮不出免疫殺傷功能。
通過這項研究，首次從細胞層面揭示了復發肝癌當中腫瘤細胞與免疫細胞的「精妙對戰」，發現復發性肝癌腫瘤細胞不僅有強烈的求生欲，還有非常智慧的生存機制。
同時，單細胞測序技術為微觀解讀細胞的行為與免疫機制提供了全新工具，有助於未來更好地了解復發腫瘤的免疫特性，從而有可能從腫瘤復發監控和用藥方面更好地應對。
「通過這項研究，有利於未來肝癌更加精準的免疫治療、聯合治療的方案的提出，也有利於指導更有針對性的藥物研究，用於臨床和轉化，都是有指導意義的。」樊嘉說。
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關鍵詞 >> 肝癌,中山醫院,免疫治療