癌症免疫治療新力量,NK細胞療法新銳完成A輪融資

今日，總部位於麻薩諸塞州的Catamaran Bio（下稱Catamaran公司）宣布成立，並完成4200萬美元的A輪融資。Sofinnova Partners和Lightstone Ventures共同領投了本輪融資，SV Health Investors、Takeda Ventures和Astellas Venture Management等機構也參與了本輪融資。

免疫細胞療法具有利用患者自身免疫系統攻擊癌細胞的能力，隨著技術的進步，正在成為人類對抗癌症的重要武器之一。2017年，美國FDA先後批准兩款嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法，使得這一療法受到廣泛的關注。

同時，CAR-T細胞療法也面臨著很多挑戰，例如：在有的患者身上無法分離足夠數量和質量的T細胞用於工程化改造；T細胞的改造和擴增通常需要數周的時間，在這個時間內，患者的病情可能出現惡化；CAR-T細胞療法存在副作用，包括細胞因子風暴（CRS）及神經毒性副作用等。

自然殺傷細胞(NK細胞)是人體內一種重要的免疫細胞，參與人體內的抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節等生理過程。與T細胞不同，NK細胞不表達體細胞重排的抗原受體，可以靶向多種致病性抗原，具有更強的細胞毒性；而且NK細胞來源廣，並不需要依賴患者自身特異性免疫細胞；除此之外，NK細胞可以降低細胞因子風暴出現的概率。正因為這些原因，基於NK細胞的細胞療法一直受到廣泛的關注。

Catamaran公司致力於開發新型CAR-NK細胞療法，用於治療包括實體瘤在內的多種癌症。公司專有技術平臺TAILWIND可以實現對NK細胞的改造，根據公司官網的介紹，TAILWIND平臺具有三點優勢。

首先，目前CAR-NK療法中使用的CAR結構不能最佳地參與NK細胞內信號通路，導致癌細胞殺傷效果較差。Catamaran公司通過設計NK細胞特異性的CAR結構，可以更好的激活NK細胞，增強癌細胞殺傷作用。

▲設計NK細胞特異性的CAR結構，可以更好的激活NK細胞（圖片來源：Catamaran公司官網）

其次，腫瘤微環境（TME）的存在影響了免疫反應的有效性和持久性。Catamaran公司通過合成生物學的方法，為CAR-NK細胞設計了新的生物學特性，使得細胞可以更好的感知和克服TME中的免疫抑制信號。

▲通過合成生物學的方法，為CAR-NK細胞設計了新的生物學特性，使得細胞可以更好地感知和克服TME中的免疫抑制信號（圖片來源：Catamaran公司官網）

除此之外，在使用病毒載體向CAR-NK細胞遞送有效載荷時，無法遞送分子量大的有效載荷。Catamaran公司通過使用轉座子系統的方法解決了這一問題。基於之前的工作，Catamaran公司目前有兩款CAR-NK在研產品，均用來治療實體瘤，本次融資也將用來推進這兩款在研產品的研究。

▲通過使用轉座子系統，可以向CAR-NK細胞遞送分子量更大的有效載荷

NK細胞療法領域的新銳公司同樣受到了資本和大型跨國藥企的關注。今年6月，致力於開發抗癌NK細胞療法的Artiva Biotherapeutics公司宣布完成7800萬美元的A輪融資；7月，Nkarta Therapeutics登陸納斯達克，共募集資金2.52億美元；11月，賽諾菲（Sanofi）宣布，與致力於開發創新即用型（off the shelf）NK細胞療法的Kiadis達成最終收購協議，總收購價值為3.08億歐元。我們也期待，在資本和技術的雙重加持下，NK細胞療法可以儘早有成熟產品問世，造福廣大患者。

醫學專家認為，人體內存在著世界上最好的醫生——免疫系統。人體免疫系統就像一支精密的警察和軍隊，24小時晝夜不停地保護著我們的健康，如果失去免疫系統的保護，即使最輕微的感染也足以讓人喪失性命。

免疫系統時時刻刻都能協調不計其數、不同職能的免疫部隊執行機體保護的複雜任務。

45歲以後免疫器官伴隨人體開始衰老，尤其是胸腺等器官嚴重萎縮，免疫能力隨著人體衰老，發生免疫衰老。

研究表明正常人體每天都將產生上百個癌變細胞，但它們在形成癌症病灶前就已全部被免疫細胞軍團消滅。

在這些免疫細胞軍團中，自然殺傷細胞（Natural killercell, NK細胞）是天然免疫系統中最重要的細胞，發揮著舉足輕重的作用。

NK細胞不需要腫瘤抗原的預先刺激，就可以直接殺傷腫瘤細胞，同時又能通過釋放細胞因子誘導細胞凋亡，被醫學界公認為抗癌的第一道防線。

可單打獨鬥、也可團體作戰

NK細胞可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，NK細胞可以在沒有抗體或MHC的情況下，識別這些細胞並進行快速的免疫響應。對於那些失去自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經過激活就可以進行殺傷，這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏，也不需要抗體1參與，且無MHC限制。其與人體其他多種白細胞都不同，不需要接受免疫系統的特殊指令，也不需要其他細胞的配合，自己單獨就能識別和攻擊外來細胞、癌細胞和病毒。

NK細胞平時就像巡警一樣，遊弋在人體血管中，行駛免疫監視功能。當遇到癌變、病變或衰老的細胞時，即啟動免疫防禦功能，NK細胞主要有4種殺傷作用。殺傷腫瘤細胞對持續產生的惡變細胞，及時地予以識別和清除。

殺傷病毒感染的細胞體內實驗表明，NK細胞承擔著人體第一道天然防線的作用，可清除受感染細胞，防止病毒擴散。

殺傷胞內寄生菌NK細胞還能殺傷細胞內的分枝桿菌、李斯特菌以及利氏曼原蟲等寄生菌。

殺傷真菌白色念珠菌寄存於人類皮膚、消化道和口腔，NK細胞在抵抗白色念珠菌中擔負重要作用，可直接殺滅真菌。

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為什麼NK細胞是抗癌第一防線

與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強、更有效。它的激活不依賴於腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經過免疫系統的抗原辨識反應才確定「攻擊」目標。

NK細胞遊弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時間發現並啟動免疫防禦功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

正常人每天會新陳代謝數百萬個細胞，其中上百個會產生癌變。健康人的NK細胞免疫功能足夠強大，可以及時地清理癌變的細胞。

但對於癌症患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰鬥力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。

▲3D動畫視頻：NK細胞大戰腫瘤君

所以，健康時的NK細胞比得病時的細胞活性更強、殺傷力更勝一籌。

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利用NK細胞治療癌症

醫學界發現，個體從接觸危險因素到體內出現癌變需要5-20年的時間，在這個期間NK細胞與體內的癌細胞"此消彼長"，不斷"博弈"，發生著對抗。NK細胞在此過程中，活性、殺傷力和數量會受到癌症的影響不斷下降。

可以說人體的NK細胞是一種不可再生資源，是非常珍貴的。癌症中、晚期患者的NK細胞往往已經發生嚴重的受損，無法消滅腫瘤細胞，造成癌症的復發和轉移。

NK細胞如何識別正常細胞與異常細胞呢？美國馬裡蘭大學的馬瑞沙博士在《自然》雜誌上揭示了這一問題：NK細胞像「分子巡邏隊」一樣，在血流中到處巡視，一旦發現失去自我標識（稱為MHC）的外來細胞或變異細胞，NK細胞的受體立即就發出信號，衝到目標的細胞膜上，向它釋放有毒的顆粒，迅速將靶細胞溶化，在5分鐘之內使癌細胞死亡。

需要理解的是，血液中NK細胞的絕對個數並不代表免疫功能的大小，重要的是NK細胞的活性，即消滅和識別癌細胞的能力。大量研究證明，NK細胞活性低的人，容易得癌症或感染病毒；而NK細胞活性低的癌症病人，則容易發生轉移或復發。

直觀了解一下超高清顯微鏡下的NK細胞攻擊並消滅癌細胞(如下圖）

「攻擊"

「瓦解」

"消滅"

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NK細胞免疫治療改善亞健康人群生活質量

有研究表明NK細胞可直接改善並調節人體免疫力及神經系統，可分泌腦內啡，減輕患者疼痛，提高生活質量。NK細胞免疫治療可提高患者免疫功能，整體改善患者機體平衡。

通過自體NK細胞免疫治療，可以明顯改善亞健康人群的疲勞和睡眠質量，很好的提高其生活質量。同時該課題發現除少數患者治療後數天內即可有症狀改善，多數患者於治療後2個月開始有症狀改善，4個月至半年效果更顯著。

對32例亞健康患者進行自體NK細胞治療，亞健康人群經自體NK細胞治療後生活質量均較 治療前提高，差異有統計學意義(P

由此可見，NK細胞尤其在維持老年人健康，保持抗感染和抗腫瘤功能中發揮著不可替代的作用。

蘇州大學附屬第一醫院史進方等2005年在《現代免疫學》發表論文《免疫衰老及其免疫學預警指標》中論述NK細胞：

「研究表明，年齡超過100歲的老年人也可以有效抵抗感染，因為其NK細胞系統功能完好，可以移行並有效殺滅靶細胞，而NK細胞受損的老年人易於感染流感、結核等疾病。因此，NK細胞的活性降低是疾病的前兆，保持NK細胞的活性有助於延長壽命。」

白求恩醫科大學（現吉林大學白求恩醫學部）柳忠輝等1992年在《老年學雜誌》發表論文《健康人T細胞及NK細胞活性的隨齡性變化》，其數據與以上結論略有差異，但同樣昭示NK細胞的重要性。不難看出，人體每天都會有衰老和異常細胞產生，保持NK細胞數量和活性的正常，則能夠有效抵抗感染和腫瘤發生，讓人體保持健康態。

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