...癌症免疫治療|腸道菌群|免疫治療|微生物群|益生菌|抑制劑|癌症...

我們的身體由30億個細胞和39億個細菌組成，成千上萬種細菌存在於我們的腸道中，對我們的代謝和免疫功能至關重要。因此，強大的腸道菌群被認為是人體的「隱形器官」。

腸道微生物與人體免疫細胞之間存在一個動態平衡的相互作用網，腸道菌群一旦失衡，在種類、數量、比例、定位和生物學特性上的變化。就會引起一系列免疫系統疾病，甚至導致癌症的發生。

例如，具核梭桿菌會產生一種特殊的蛋白質參與到 T 細胞和自然殺傷細胞的免疫受體中從而阻斷免疫細胞對腫瘤細胞的毒作用，形成惡性腫瘤；類桿菌在腸內的增加具有致癌作用，研究證明大腸癌患者類桿菌、梭菌和梭桿菌等較正常人高；腸道的細菌可以經胰腺導管進入胰腺，胰腺癌的胰腺細菌數量是正常人的1000倍，這些細菌讓胰腺癌的化療藥物吉西他濱失去療效。

腸道菌群失衡會導致疾病包括癌症的發生，與此同時，腸道菌群也可以影響癌症的治療。

比如，免疫檢查點抑制劑是近兩年癌症領域的重大突破之一，然而，有效率僅在20~30%，而在某些類型的癌症中，幾乎沒有響應，並且通常伴有明顯的副作用。有趣的是，最近的人類臨床研究和臨床前試驗表明，檢查點抑制劑的功效受患者腸道菌群的影響。某些腸道細菌菌株可以促進PD-1抑制劑的作用，某些菌株則抑制它。與具有不利微生物的患者相比，具有「有益」腸道微生物組的患者顯示出對免疫治療的增強響應。

近年來，越來越多的證據支持腸道微生物群在癌症治療中的作用，特別是微生物群與癌症免疫檢查點的聯合效果被證實，腸道菌群可以顯著改善癌症的免疫治療的效果和患者的預後。

《Science》：免疫療法效果如何?先問問你的腸道菌群！  

2018年1月《科學》雜誌的這期封面，必將鐫刻在腸道菌群研究的歷史上，也將鐫刻在腫瘤治療的歷史上。

其實，這已經是《科學》雜誌發表的第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章。這五篇重磅連起來，幾乎可以說是坐實了人類最有希望攻克癌症的免疫療法，患者響不響應，效果怎麼樣，還要看腸道微生物的「臉色」。

《科學》

發表的這篇文章的研究重點是人類：38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相關藥物）檢查點抑制劑和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相關藥物）治療的轉移性黑色素瘤患者。

在此之前研究人員一直認為微生物可能只是次要因素，癌細胞阻撓免疫系統工作應該是一個多重效應，但是在這項最新研究中，研究發現 腸道菌群是預測患者免疫反應的重要指標 。

研究者們將注意力集中在了8種「有益」細菌和2種「有害」細菌。 有益細菌在對治療有反應的患者身上更為常見 ，反之， 有害細菌是對療效無應答的患者腸道中的優勢菌 。

考慮到細菌宿主的個體差異，研究人員聯合使用16S rRNA測序、宏基因組測序和Q-PCR三種不同方法確定了微生物的基因序列。 有益細菌比率較高的患者都顯現出了較好的臨床反應，即腫瘤體積明顯縮小。

《Nature》實錘：腸道菌群竟能指導免疫系統擊殺癌細胞  

2019年，《Nature》雜誌再次將腸道微生物推上熱點。坐實人體腸道共生微生物對癌症免疫治療的重大影響，腸道微生物與免疫系統雙劍合璧為腫瘤免疫治療譜寫了新藍圖。

由桑福德·伯納姆·普雷比斯醫院的研究人員領導的40多名科學家和三所醫院組成的研究團隊在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了腸道微生物影響免疫治療背後存在的具體分子機制，其中生物體內的應激反應「未摺疊蛋白反應（UPR，一種維持蛋白質健康的細胞信號通路。）」居然起到了關鍵作用！

1.黑色素瘤的小鼠模型研究中，發現腸道菌群對免疫檢查點抑制劑臨床反應的差異。雙歧桿菌被認為是至關重要的，並且餵養雙歧桿菌的小鼠可通過重新激活樹突狀細胞來增強抗PD-L1的功效，樹突狀細胞可增強CD8陽性T細胞應答以擊敗腫瘤（Sivan等人，2015年）。

2.MD安德森癌症中心進行的一項研究顯示，研究人員從25個經過抗PD1治療的黑色素瘤患者樣品中發現，費氏細菌（Faecalibacterium）的含量與無進展生存期呈顯著正相關，而一些細菌則增加了復發的風險。（Gopalakrishnan et al，2018）

3.美國MD安德森癌症中心和法國古斯塔夫魯西癌症研究所的兩個獨立研究小組證明，在小鼠和癌症患者中，腸道微生物的組成直接導致免疫檢查點抑制劑耐藥性的發生。 研究更發現，讓PD-1抑制劑治療的無應答小鼠口服補充有益的腸細菌竟然足以恢復抑制劑的功效！

總之，這些研究表明， 對PD1 / PDL1的反應受到腸道菌群的調節。從這些研究中，發現至少三個物種（雙歧桿菌，黏液麴黴，費氏桿菌）在PD-1的免疫治療中發揮免疫佐劑的作用，可以提高免疫治療的效果。

因此，控制腸道微生物群將成為改善癌症免疫療法的新力量。

這些研究發現腸道菌群有益於腫瘤免疫治療， 在腫瘤本身或其併發症的治療中發揮重要作用。

腸道菌群可以減少癌症免疫治療期間的併發症，使用免疫檢查點抑制劑時最常見的毒性反應是相關的結腸炎。有趣的是，乳酸菌羅伊氏乳桿菌可以完全消除免疫檢查點抑制劑相關的結腸炎，並改善體重減輕和炎症。

腸道菌群增強了癌症患者的營養吸收能力，增強了其抗腫瘤能力。腸道菌群的主要功能是幫助宿主消化和代謝食物。然而，在癌症患者群體中，腸功能常常已經被破壞，並且難以在飲食中吸收營養。在腸胃外營養中添加益生菌製劑可以有效地幹擾腸道疾病的環境，重新建立良好的腫瘤微環境，並在抗腫瘤免疫中發揮作用。如果大家想了解或定製益生菌的更多信息，可致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢權威的營養專家（400-666-7998）。

微生物群有望研發抗腫瘤疫苗。最近的一種基於微生物的癌症疫苗已顯示出其效用。這種癌症疫苗可防止表達表皮生長因子受體（EGFR）vIII的鱗狀細胞癌的生長，並誘導EGFR vIII特異性細胞免疫。這項工作對於抗腫瘤免疫的研究是令人興奮的，並且代表了微生物群設計的新突破。

雖然文中的研究還處於早期，但腸道菌群的重要性以及益生菌的益處早已被公認，人類食用益生菌已有兩千多年的歷史。

不同於化學藥物，益生菌是大分子，不進入血液，不經肝腎代謝，僅通過腸道來刺激人體免疫系統，多餘的益生菌則會通過消化系統排出體外，長期使用無毒副作用，是真正「沒有傷害的藥」。

實際上，益生菌的具體菌株千差萬別，甚至同一款產品的不同批次，菌株組合也無需保持一致。這意味著，人們吃下去的益生菌可能變化很大。而不同的益生菌菌株和藥物的相互作用又各不相同，有些可以協同增強治療效果，有些則會阻礙藥效發揮。

甚至劣質益生菌補充劑還會引起額外的安全問題。比如FDA在2017年度核查了656臺生產各類膳食補充劑的設施，發現超過一半有違規問題。最常見的問題包括產品純度、成分等不明確，還出現過其他菌群汙染。

許多藥店都買到益生菌製劑，但這並不意味著癌症患者適合服用。

因為現在仍然不確定改變微生物群的最佳方式，服用非處方益生菌的方式不對，可能沒有幫助，甚至可能是有害的。研究還在進行中，患者切不可胡亂服用益生菌，要聽主治醫生指導。

目前國際上的生物技術和製藥公司投資數十億美元開發微生物組療法，各類腸道菌群製劑的臨床試驗已經在進行中。研究較多的是根據每個患者體內腸道菌群的情況私人定製補充缺少的菌群製劑，以及糞菌移植。

在波士頓，一家非營利性公司已建立了一個大型的「便便庫」， 有超過40,000個樣本，其中包括一些「黃金級」的「超級捐贈者」的樣本。

此外，國際製藥巨頭默克公司和活性生物治療公司4D Pharma已進入臨床合作，來測試默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和4D Pharma的全球首款口服益生菌MRx0518的協同作用。這項臨床試驗由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心開展，想了解試驗詳情的病友請聯繫全球腫瘤醫生網醫學部4006667998.讓我們期待這款益生菌能夠早日實現臨床轉化，順利上市造福患者。 希望越來越多依靠調節患者自身免疫功能擊敗癌症的大門被打開，讓患者有更多更好的治療選擇和預後。

這項臨床試驗由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心開展。關於這項試驗的詳細招募信息，大家可以致電全球腫瘤醫生網醫學部諮詢（400-666-7998）。

參考資料：  https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-020-00599-6

https://medicalxpress.com/news/2019-04-gut-microbiome-immune-cancer.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6558076/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30601871/