使用免疫檢查點調節劑的免疫療法徹底改變了腫瘤學領域，遠遠超過了它們在某些病人身上的顯著療效。它在評估治療效果和毒性方面產生了根本性的變化，對癌症患者有了更全面的視野。
1 腫瘤免疫療法的復興
過去十年來，癌症治療中最重要的成就無疑是引入靶向T細胞的免疫調節劑來阻斷免疫檢查點CTLA-4和PD（L）1。2011年，第一個阻斷免疫檢查點（CTLA4）的抗體ipilimumab被批准。緊隨其後的是針對PD1（pembrolizumab and nivolumab）和PDL1（atezolizumab and durvalumab）的單克隆抗體。
抗PD1 /PDL1抗體已經成為某些最廣泛的處方抗癌療法。目前，以T細胞為靶標的免疫調節劑以單一或與化療聯合使用方式，已成為約50種癌症類型的一線或二線治療手段。有超過3000項的相關臨床試驗正在進行，佔所有腫瘤學臨床試驗的約2/3。
調節T細胞活性的共刺激和共抑制配體受體配對的簡化視圖
然而，十年前，在免疫檢查點抑制劑（ICI）時代尚未來臨之時，實體腫瘤免疫療法其實處於一個較為嚴峻的狀態。當時免疫療法主要基於免疫細胞因子如：白細胞介素2或α-幹擾素，其效果不佳並且毒性很高。臨床試驗還開展了多種形式的癌症疫苗研究，但這些疫苗大多無效，因此免疫療法在當時的國際腫瘤學會議上的聽眾越來越少，而與新興的靶向治療領域有關的會議卻四處滿溢。
但是，在ICI免疫療法取得首個成功之後，直到今天，情況發生了逆轉，免疫療法引領了這一領域，免疫學家重新獲得了對癌症研究的重大影響，正如2018年諾貝爾醫學獎授予的兩位免疫學家James Allison和Tasuku Honjo闡述的那樣，也正是他們開啟了基於ICI免疫治療的概念。
腫瘤免疫編輯、免疫激活和檢查點抑制
2 癌症治療的全新視野
免疫治療的這份榮譽毫無疑問是由於ICI帶來的在某些侵襲性癌症的治療中的巨大臨床進展，如轉移性黑色素瘤這一ICI療效被首次證實的癌種。ICI療法在某些患者中已經遠遠超出了其顯著療效，並以多種方式革新了腫瘤學領域，它改變了醫生評估療效或處理不良事件的方式。除單純的癌細胞外，它還使人們對癌症患者有了更全面的認識，並在免疫學家，腫瘤學家和其他器官專科醫生之間產生了新的富有成果的互動。
確實，依靠通過激活宿主免疫系統來破壞癌症的免疫療法取得的成功，使人們對癌症有了更完整的認識。現在，不僅靶向殺死腫瘤細胞被考慮，同時癌症的免疫微環境也被考慮在內。我們目前已完全意識到對培養的癌細胞系和免疫功能低下的動物進行的藥物常規臨床前試驗的意義並不大，後者完全忽略了免疫系統。現在，使用具有免疫功能的動物的新的、更可靠的臨床前模型已得到更廣泛的使用。
現在，用於轉化和臨床研究的新工具包括了免疫參數，例如腫瘤浸潤T細胞的存在和活化狀態，免疫檢查點PD-L1的表達或腫瘤突變負荷（TMB）的評估。有趣的是，TMB----代表每MB腫瘤基因組區域中包含的體細胞非同義突變的總數，既往顯示大多與化療或靶向治療的耐藥性相關，而現在卻相反，來自腫瘤細胞的高突變情況似乎是治療應答的有利因素。
這就是為什麼肺癌患者中吸菸人群比非吸菸人群的免疫治療應答效果更好，前者有更多的體細胞突變，而後者通常是低TMB狀態。高TMB與免疫治療反應之間的相關性使得抗PD1藥物被授權用於錯配DNA修復缺陷（微衛星不穩定性）和高突變的癌症。這是癌症治療史上罕見的例子---根據生物腫瘤學機制特性批准藥物，而無關腫瘤類型。
即使在轉移灶的大小最初增加之後，ICI免疫療法仍可以誘導延遲的腫瘤反應。這樣的假進展可能是由於免疫療法的功效延遲或免疫細胞的最初的集中而導致暫時性腫瘤尺寸增加。
因此，用於通常監測化學療法或靶向療法反應的常規標準的放射學評估標準（RECIST-1.1）已經不適用這些新的反應動力學表現。新的評估標準指南，包括延期以確認或反對腫瘤增加的情況，已經納入了iRECIST (immune RECIST)評價體系。
imRECIST、 RECIST v1.1 和 irRC之間的比較
我們還必須修改評估ICI的臨床試驗的主要終點。ICI的益處無法通過經典終點（例如中位無進展生存期，緩解率或危險比（HR））正確地體現出來，因為ICI對不定比例的長期倖存者（平穩期或數據曲線尾部）可能存在延遲效應。在晚期時間點的OS率或PFS率（具有裡程碑意義的分析）或限定的中位生存時間（測量從0到指定時間的平均生存時間）的分析更適合於ICI免疫療法。
對ipilimumab治療的延遲反應：該轉移性黑素瘤患者在基線時肝臟無明顯病灶。經過四次伊匹木單抗治療後，明顯可見許多病變，通常認為其進展。但是，兩個月後，在沒有藥物的情況下，這些病變逐漸消退。在再加四次伊匹木單抗後，患者完全緩解。
另一個重大變化與免疫療法相關的不良事件類型有關。毫不奇怪，它們與以前的治療，細胞毒性或靶向治療等療法完全不同。由於ICI的作用機制依賴於抑制免疫激活的生理制動作用，因此它們通常具有脫靶效應，從而導致免疫介導的各種器官或組織炎症。
治療相關的廣泛而全新的副作用，被稱為免疫介導的或免疫相關的疾病，看起來像自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲狀腺炎，最終導致永久性甲狀腺功能減退症或炎症性腸病等。它們有時可能很嚴重，尤其是當抗CTLA和抗PD1組合使用時，會產生高達60％的3-5級不良事件。
儘管罕見，免疫治療相關的死亡事件也存在，例如心肌炎，腦炎、嚴重的垂體炎等，他們不容易被診斷出來，並且需要高劑量的類固醇或強效免疫抑制劑治療。這種新的不良事件譜要求治療的腫瘤科醫生與各種器官專科醫生以及內科醫生之間進行快速有效的互動，以優化各種免疫相關不良事件的管理。
與檢查點抑制劑相關的垂體炎（抗CTLA-4治療前及症狀發作後的MR矢狀圖）
3 治癒癌症的希望，但目前是少數患者
ICI的成功之處中最令人印象深刻一塊是：在治療中斷後存在長期緩解的情況，這為某些患者增加了治癒希望。尤其在黑色素瘤患者中，有相關數據證實，患者可以實現完全緩解，也就是說所有可見轉移灶都完全消失，這些接受PD-1聯合或不聯合抗CTLA-4治療的黑色素瘤患者大約佔20%。
現在已經普遍接受的是，對於此類患者，至少經過6個月的治療可考慮停止治療，因為據5年隨訪統計，其復發風險小於10％。而在ICI時代之前，如此長時間的完全緩解是完全不可想像的。但是，並非所有類型的癌症都能像黑色素瘤那樣響應，因此關於停止治療的可能性數據對於其他癌症而言尚不成熟。
同樣在黑色素瘤這個導致ICI發展的領域，證實1年的抗pd1輔助治療可降低手術切除局部淋巴結轉移後的復發風險(III期)。在其他類型的癌症中，如肺癌，ICI目前作為輔助療法被評估。對患者和醫生而言，一項重大變化是基於以下事實：不良事件對轉移性癌症患者或接受輔助治療以降低復發風險的患者的影響並不相似。
在後一種情況下，必須謹慎評估引起嚴重或永久性副反應的可能性。例如，在轉移性疾病的背景下，接受抗PD1治療的患者中高達10％的甲減的風險被認為是可以接受的，而在輔助治療的情況下，必須一直接受激素替代治療直至生命終結的10％的風險必須與預期的治療收益相平衡。
患者對癌症免疫療法的態度通常是積極的，他們對於通過自己的免疫系統來對抗癌症的想法是重視的。由於這種對治療策略的認可，患者在治療開始階段會更積極，並且可以促進患者與醫生之間的交流。
一種反作用是免疫療法在某種程度上是其自身成功的受害者。這種治療策略在患者和公眾中的吸引力，通過簡化和精緻的媒體報導得到了增強，這使得人們存在過高的期望值，因此當ICI治療無法達到預期是，患者會深感失望，畢竟這些患者目前仍然佔多數。
4 結論
最終，免疫療法花了很長時間才能才在熱門抗癌藥物中佔有一席之地。過去十年來，ICI終於以前所未有的發展開發並被獲批用於多種癌症類型。儘管邁出了一大步，ICI仍未從根本上解決癌症的治療問題。使用免疫檢查點免疫療法，已經打開了一扇門，但案例還未結束。
我們希望在未來的十年中，能夠找到預測ICI療效和毒性的生物標誌物，並結合藥效學參數來優化ICI方案和新的聯合手段。
參考文獻
Robert C. A decade of immune-checkpointinhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801.
本文來自VIP說，作者綠竹猗猗。