「紅顏殺手」乳腺癌的免疫治療研究

2021-02-06 海南博鰲麥迪賽爾國際醫療中心

一曲如涕如訴的「紅顏劫」,伴隨著當年的宮鬥大戲「甄嬛傳」傳入萬家千戶,也讓人們認識了這位擁有天籟之音的歌手—姚貝娜。然而隨後不久發生的事—-乳腺癌復發,最終奪走了這條鮮活的生命,更是讓人扼腕嘆息,唏噓不已,姚貝娜是被「紅顏殺手「—-乳腺癌「劫走」的眾多生命中較閃亮的一顆星。


乳腺癌是全世界女性發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2018年全球癌症調查數據顯示,全球新髮乳腺癌佔所有新發惡性腫瘤的24.2%,乳腺癌的病死率佔惡性腫瘤病死率的15%。乳腺癌病死率居我國女性惡性腫瘤的第六位。


近年來,包括手術、化療、內分泌治療和放療等的一系列綜合治療使得早期乳腺癌病人的5年生存率提高到80%~90%。但是整體而言,早期乳腺癌仍有30%~40% 的病人會在術後長達15~20年的時間內出現復發或轉移,而晚期乳腺癌基本上是不可治癒的疾病,嚴重威脅病人的生命。乳腺癌患者多死於腫瘤的轉移和復發,迫切需要可提高患者生存率的有效治療方法。


免疫治療是與以往針對腫瘤細胞的治療完全不同的一類全新腫瘤治療模式,其主要機制為改變腫瘤微環境,從而讓機體自身的免疫功能重新發揮作用,來殺滅腫瘤細胞。


正常機體的免疫系統具有免疫監視功能,即能夠識別、殺傷並及時清除體內異常增生細胞,腫瘤細胞作為異常細胞,在正常情況下可以被機體免疫系統識別並清除。然而少數腫瘤細胞能夠影響及改變其免疫微環境,從而產生免疫逃逸,導致腫瘤發生和發展。免疫逃逸的機制可能源於腫瘤細胞的抗原表達缺失或者免疫耐受環境的建立,而免疫治療是通過改善失效的腫瘤免疫微環境,使免疫系統在腫瘤微環境可以重新發揮抗癌作用,達到控制乃至消滅腫瘤細胞的目的。


TILs是乳腺癌免疫治療中發現最早、研究最多的免疫細胞,不僅可作為判斷乳腺癌預後的重要因子,還可為預測新輔助化療臨床效果提供重要依據。其中 CD8+細胞毒性T淋巴細胞可不藉助抗原呈遞細胞直接溶解殺傷腫瘤細胞。TILs 殺傷腫瘤細胞的主要作用機制為分泌白細胞介素-2、γ幹擾素,並同時表達多種表面激活物質。


Dieci等對未化療乳腺癌患者的研究發現,TILs與早期三陰性乳腺癌及 HER-2 陽性乳腺癌患者的預後呈正相關,TILs細胞數量較高乳腺癌患者預後相對較好。

DCs是適應性免疫應答的關鍵,在T細胞介導的癌症免疫中發揮重要作用。DCs 在乳腺癌主動免疫治療中發揮重要作用,DCs作為T細胞抗原呈遞細胞是大部分疫苗的基礎。


Antonia等主持的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究,用轉導了抗p53基因的DCs聯合IDO抑制劑應用於浸潤性乳腺癌,使得40%的病人在接種疫苗後的化療中獲益。


過繼細胞治療是將體外增殖處理的有活性的異體或自體免疫細胞回輸到患者體內的新型乳腺癌免疫治療方法。


目前,用於過繼細胞治療的細胞主要包括自然殺傷細胞和T細胞,且治療效果均較理想。美國國家癌症研究所採用過繼細胞治療聯合白細胞介素-2和免疫檢查點抑制劑治療1例49歲晚期轉移性乳腺癌患者的研究顯示,治療後患者癌細胞全部消失。


目前,乳腺癌疫苗是乳腺癌主動免疫治療的主要方法。通過注射具有免疫原性的乳腺癌疫苗使乳腺癌患者體內產生具有腫瘤抗原特異性的免疫應答。乳腺癌疫苗的種類主要有DCs疫苗和特異性抗原疫苗(如HER-2疫苗、多肽疫苗、病毒載體疫苗等) 。疫苗在體內通過複製轉錄激活相關免疫細胞,清除殘存的少量癌細胞,並在體內形成相關記憶細胞,從而起到長效抑制腫瘤生長的作用。

總而言之目前臨床尚缺乏更有效的乳腺癌治療方法。如何遏制「紅顏殺手」,讓「貝納式悲劇」不再重演:因為部分乳腺癌的殺傷力還在復發後,難以控制。不管是過繼性免疫還是主動免疫,相信隨著研究的不斷深入,免疫細胞療法將逐漸成為乳腺癌治療的新希望。

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