谷禾健康
01 殺菌劑和消毒劑正在改變微生物群落
隨著 COVID-19 疫情的發展，相應的抗菌藥物耐藥性的加速確實令人擔憂。疫情下，加劇了抗生素的大規模濫用，不僅用於治療人類和動物疾病，而且也用於動物食品生產系統。
近日，BMJ發表一篇有關COVID-19的文章，消毒劑正在改變微生物群落。
幸運的是，現有的工具可用於研究抗生素耐藥性的出現和蔓延，並作出「耐藥」的知情預測。此外，全球和國家的具體行動計劃已到位，以減輕抗生素耐藥性威脅。
一個令人擔憂的問題是，在Covid-19 大流行中，大量使用消毒劑，對人類、動物和環境中各種生態位的微生物群落產生了不可估量的影響。這種做法帶來的結果可能是宿主-共生體相互作用中的失調，從而影響宿主的免疫功能、新陳代謝、生理參數以及對感染性和非傳染性疾病的易感性。
益生菌、免疫生物製劑、合生元等都是有望治療失調的藥物。但是，由於過度使用消毒劑而引起的問題，在全球範圍內已經超出了生物失調的範疇，例如，醫院內的致病菌糞腸球菌出現了抗酒精性，最近報導了萬古黴素耐藥菌株（如超級細菌）。
困境在於，通過使用消毒劑、殺菌劑和抗生素來遏制Covid-19，我們正在給微生物群落造成不可估量的附帶損害，「抹去」了不同生態位的幾個共生體，並可能為新的威脅製造 「地雷」。
我們需要利用現有的工具和技術，開發新的工具和技術，以便評估對微生物生態系統的損害，密切檢查人與動物之間的微生物關係，預測新的威脅，並揭示控制這些威脅的檢查點。
希望從使用抗生素、消毒劑和殺菌劑來遏制Covid-19的普遍智慧中學到的所有經驗教訓，都將引導我們進入一個裝備更完善、威脅可控的未來。
02
能否利用微生物群來提高癌症免疫治療的療效？
目前，人們對定義微生物群如何在癌症的背景下塑造免疫反應非常感興趣。 在小鼠和人類中進行的各種研究都將特定的共生物種與不同癌症類型以及接受癌症免疫療法治療後的更好（或更壞）結果相關聯。
但是，所涉及的機制仍然不確定，甚至存在爭議。 在此觀點下，《自然評論免疫學》邀請了該領域的六位著名科學家分享他們對該領域關鍵問題和挑戰的看法。
Q1
越來越多的證據表明某些微生物可以對癌症的免疫反應產生正面或負面影響。 您能否評論一下我們對於微生物如何塑造免疫系統從而影響抗腫瘤免疫力機制的理解？
來自B. Brett Finlay 的看法：
毫無疑問，微生物可以塑造免疫系統。它們最深遠的影響是在生命的早期，那時它們可以將免疫系統推向過敏性或非過敏性方向時，從而影響對許多免疫介導疾病的敏感性，例如哮喘，食物過敏和溼疹。
在小鼠中也有重要的證據表明，免疫系統的許多方面可以在以後的生命中通過依賴於微生物（如分段絲狀細菌）的過程進行改變。
但是，目前嚴重缺乏對所有這些過程機制的理解。儘管有關於潛在機制的線索，但目前我們還沒有從機制上理解微生物如何影響抗腫瘤免疫力。
來自Romina Goldszmid的看法：
我同意 Brett 的看法，不同的非相互排斥的情況下，細菌，其產物和/或其代謝物通過調節免疫系統的組成部分來影響腫瘤免疫。
細菌及其產物可針對髓樣細胞（例如，它們可以激活抗原呈遞細胞，從而幫助引發抗腫瘤T細胞反應，調節促炎性細胞因子和活性氧的產生，或調節髓樣細胞的免疫抑制活性）。
細菌也可以作為抗原源，通過分子模擬影響腫瘤免疫反應（也就是說，識別細菌表位的T細胞可以識別在腫瘤細胞上表達的相似表位），或者可以驅動旁觀者T細胞活化。
其他人則提出了一種間接機制，細菌產物可通過這種間接機制誘導腫瘤中的免疫原性細胞死亡並隨後進行免疫活化。對於不同的腫瘤類型和不同的治療方式，該機制可能會有所不同。
此外，到目前為止，大多數努力都集中在細菌微生物組的作用上，我們對病毒組（病毒），真菌組（真菌）和寄生組（寄生蟲）對抗腫瘤免疫的作用了解甚少。
來自Kenya Honda的看法：
多項研究表明，微生物群至少部分通過系統激活CD8+T細胞（尤其是幹擾素-γ（IFNγ）+亞群）增強免疫檢查點阻斷。
從理論上講，微生物介導的腫瘤浸潤IFNγ+ CD8 + T細胞的誘導可能是由多種機制引起的，包括
（1）腸道誘導的CD8 + T細胞的系統循環
（2）細菌抗原或載有細菌或細菌的樹突狀細胞
（3）細菌代謝物（由微生物群誘導或產生）和/或細胞因子。
根據我們實驗室的觀察，腸道來源的CD8 + T細胞不太可能遷移到腸道外，在遠端組織中全身循環並調節抗腫瘤免疫力，因為IFNγ+ CD8 + T細胞在腸道和腸道外腫瘤中蓄積。在表型上是不同的。
細菌抗原或負載細菌的樹突狀細胞的系統性循環也不大可能，因為在不同解剖部位的T細胞受體用途或T細胞的抗原特異性沒有重疊。
最簡單，最可能的解釋是，腫瘤中CD8 + T細胞的積累是由於微生物群中免疫調節分子和/或代謝產物的循環所致。由於免疫調節似乎獨立於主要的先天免疫信號傳導途徑而發生，因此代謝產物（也許是幾種）而不是與微生物相關的分子模式可能負責形成CD8 + T細胞的抗腫瘤免疫應答。
來自Giorgio trinchieri的看法：
微生物群還調節單核細胞衍生的細胞和嗜中性粒細胞的腫瘤浸潤。
革蘭氏陰性細菌可以響應CpG寡聚脫氧核苷酸（通過脂多糖介導的Toll樣受體4（TLR4）信號轉導）引發髓樣細胞產生免疫調節細胞因子，例如腫瘤壞死因子（TNF）和IL-12。
微生物細胞介導的骨髓細胞引發活性氧的產生會影響鉑類化學療法藥物的抗腫瘤功效。
微生物代謝產物（例如短鏈脂肪酸）和其他微生物產物調節調節性T細胞和細胞毒性T細胞。
在小鼠肝癌模型中，腸道微生物群中存在的梭狀芽孢桿菌將原發性膽汁酸轉化為繼發性膽汁酸，降低了肝臟中原發性膽汁酸誘導的CXC-趨化因子配體16（CXCL16）的表達；因為這種趨化因子吸引具有抗腫瘤活性的自然殺傷性T細胞，這些細菌與抗腫瘤活性降低有關。
常規和非常規T細胞的細菌識別也可能有助於抗腫瘤免疫反應，並可能通過抗原模擬來激活抗腫瘤T細胞。
來自Jennifer wargo的看法：
正如Giorgio所提到的，特定的微生物和微生物群落可能會對癌症的免疫反應產生正面或負面的影響。 對於在腫瘤本身內發現的微生物以及對於腸道菌群中存在的微生物而言，都是如此。
大量的證據與腸道微生物有關，其中腸道微生物群的多樣性增加和組成差異與更有利的抗腫瘤免疫反應有關。
腸道微生物可通過腸道和腸繫膜淋巴結水平上的相互作用以及代謝產物和其他循環因子介導的更遠端效應來調節抗腫瘤免疫（以及一般的免疫系統）。
在過去的幾年中，我們對所涉及的機制有了深刻的了解，但是仍然有很多值得學習的地方，並且存在難以置信的機會來獲得進一步的機制見解。
來自Laurence Zitvogel的看法：
有幾種獨立的機制-有些加成機制，有些不是-當然也不能互斥，這可以解釋不同的共生體對腫瘤免疫監視的免疫刺激（或抑制）作用。 我建議這裡有四種主要的行動方式，其中一些已經被提及。
一，共生體可以直接為免疫系統提供抗原性和佐劑性。
二，它們確保上皮屏障的適應性。
三，共生體調節宿主的新陳代謝。
四，共生體調節微生物群生態系統（共生共存網絡對於體內平衡至關重要）。
已有研究表明，腸道共生體（例如多形擬桿菌或海氏腸球菌）和自身抗原或癌細胞相關抗原出現在自身免疫性疾病和癌症中，這解釋了通常維持在腸道中的T細胞池調動，通常維持在腸道內，向遠處和腸外炎症性病變發展。
雙歧桿菌屬或脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）和Akkermansia muciniphila可以介導對腫瘤引流淋巴結中存在的樹突狀細胞產生輔助作用，從而觸發1型幹擾素或IL-12指紋，這與保護性1型T輔助細胞（TH1細胞）和CD8 + T細胞抗腫瘤免疫反應相關。
通過直接影響上皮的完整性，抗癌療法（例如化學療法，酪氨酸激酶抑制劑或抗CTLA4免疫檢查點阻斷）調節了微生物群的組成，最終導致腸道上皮細胞（IEC）的凋亡，主要發生在腸道隱窩中。
根據迴腸微生物群的組成，IEC的死亡可以是免疫原性或耐受性的，因此可以調節抗腫瘤免疫監測。
與微生物群落從專性厭氧菌轉變為兼性厭氧菌有關的失調會導致結腸變形桿菌種類的增加。 這與抵抗免疫檢查點的抵抗力相關。
IECs上微生物依賴的MHC II類表達上調也可引發移植物抗宿主病(GVHD)，從而控制某些血液系統惡性腫瘤。
註：移植物抗宿主病(GVHD)是由於移植後異體供者移植物中的T淋巴細胞，經受者發動的一系列「細胞因子風暴」刺激，大大增強了其對受者抗原的免疫反應，以受者靶細胞為目標發動細胞毒攻擊，其中皮膚、肝及腸道是主要的靶目標。
Q2
我們是否即將知道「好」的微生物菌群是什麼樣子？ 而且這也將取決於個體環境嗎？ 例如，促進抗癌免疫力的微生物群還會增加自身免疫的可能性嗎？
這仍然是微生物群領域中的主要問題。我們非常擅長將某些疾病個體中存在的不良微生物群與健康個體中的微生物群區分開來，但要確定「正常」微生物群是什麼仍然難以捉摸。
問題的一部分是微生物學家強烈希望定義單個微生物物種或操作分類單位。但是，重點應該真正放在「好」菌群的作用上。物種之間的路徑有很大的冗餘，這意味著兩個物種可以執行相同的功能，因此微生物群落在個體之間存在著主要的異質性。這方面的例子可以在抗癌研究中看到，每項研究都發現與不同的微生物有關。
關於良好的菌群是什麼樣還沒有共識。實際上，在健康個體之間，微生物群組成存在巨大差異。
如果一個人健康，是否應該假設他/她擁有良好的微生物群？考慮到許多因素，例如宿主遺傳學，飲食，地理位置和生活方式，這些因素會不斷影響微生物菌群的組成和功能狀態。
因此對於具有特定病理狀況的個體可能有益的微生物菌群可能對另一個個體或個體都不那麼有利。 即使是同一個人在不同情況下。所以我會說是的。這肯定是個體環境相關的。
良好的微生物群組成的共性仍然難以捉摸。的確，即使是單一優良菌群的概念也是模稜兩可的，因為不同的成分可能有效地保護了不同宿主中的不同生物。
這是因為細菌可以適應給定的生態系統，該生態系統由宿主衍生因子和微生物群落的其他成員組成，並因此以個體環境相關的方式發揮作用。
微生物誘導的T細胞的免疫學作用類似地取決於環境，因此在個體之間可以不同。
但是，我相信有效促進抗癌免疫力的微生物群並不一定會誘發自身免疫，因為可以在不影響CTLA4和PD1表達或不影響調節性T細胞和自身反應性T細胞頻率的情況下實現微生物群介導的效應T細胞活化。
因此，在我看來，良好或有效的微生物群可以增強針對非自我的免疫反應，包括腫瘤新抗原，而不會破壞免疫耐受性。
微生物群對炎症和免疫力的調節在預防癌症和治療癌症方面有不同的作用。與抗PD1治療有效反應相關的細菌種類已被鑑定，但在各種研究中發現不一致。這可能是由於人體腸道微生物群組成的個體差異和環境因素（例如，飲食和地理分布）的影響。
在我們的早期分析中，我們發現在某些情況下，相同的細菌種類可能與抗腫瘤免疫水平和免疫治療後發生的免疫相關不良事件有關，儘管Laurence的小組已經報導，將抗CTLA4治療的增強作用與自身免疫誘導分離開來的細菌組成。
現在，已在人類隊列中發表了大量研究，證明了癌症類型中反應者與非反應者腸道微生物組的差異性特徵。 但是，在所有這些隊列中識別出的分類單元之間只有適度的重疊。
一項研究表明，具有 「1型」 腸道微生物組特徵，含豐富的「有利」微生物（如瘤胃球菌科）的患者對免疫檢查點阻斷治療更有反應。
但重要的是要記住，可能不是特定的分類群驅動，而是微生物群落的整體功能。研究表明，給定微生物群落的功能能力可能比給定微生物群落中微生物的分類學更為重要，從而支持「功能超過系統發育」的概念。
儘管人們可能認為一種促進抗癌免疫力的特定微生物群也可能增加自身免疫的可能性；但有證據卻恰恰相反，也就是說，與更好的抗腫瘤免疫反應有關的腸道菌群實際上也與較低的自身免疫可能性有關。同時，較低的微生物多樣性與治療毒性增加有關。
是的，在我看來，我們接近於描述有益和有害的微生物群組成。
不同的腸道細菌群落與良好的健康狀況有關；A. muciniphila、瘤胃球菌科和雙歧桿菌屬與預防胰島素抵抗、延長壽命或對免疫檢查點阻斷的更好反應有關。
相比之下，其他的共生厭氧細菌（如Proteobacteriaceae科和腸桿菌科）則利用IEC壓力，並具有對免疫檢查點阻滯或化學療法的抵抗力。
在抗PD1或抗PDL1治療前1個月給藥時，抗生素會降低免疫檢查點阻斷在腎癌和肺癌中的功效，它們會消除有益細菌，包括瘤胃球菌和梭菌科。
然而，如已經提到的，特定的共生菌株是否具有有益或有害作用將取決於個體微環境。
例如，多形擬桿菌表達的肽模擬肌球蛋白重鏈，它是心肌的組成部分，在自體免疫性心肌炎的背景下，這種共生體可以引發產生致病性IL-17的T輔助細胞（TH17細胞）反應。
然而，在抗CTLA4的癌症免疫治療中，多形擬桿菌也可以促進保護性的IL-12依賴性TH1型免疫應答。
另一個例子是雞腸球菌。當以單藥療法給予小鼠時，某些雞腸球菌顯示出抗腫瘤活性，而其他菌株與小鼠和人體內系統性紅斑狼瘡的發生有關。
Q3
改變患者現有的微生物群以提高免疫療法的功效有多可行？ 您是否希望有一天將生物藥物作為癌症治療的組成部分？
正在進行大量的改變微生物群的工作，諸如Vedanta之類的公司正在積極地使用確定的活微生物混合物進行臨床試驗。
本質上，需要替換或增強生態系統，因此用抗生素（以破壞駐留的微生物）或抗炎劑（以允許傳入的微生物混合物建立自身）進行預處理可以有所幫助。
毫無疑問，在接下來的幾年中，將有多種微生物混合物被用作治療疾病的生物。 幾個小組正在嘗試將其用於癌症治療，並且根據小鼠的數據，如果可以建立正確的微生物混合物，則很有可能起作用。
可以使用不同的策略：
糞便移植，轉移確定的細菌聯合體或單個細菌分離物，使用益生元或通過飲食幹預來改變現有微生態或個別菌群，以及從整體性改變菌群（使用廣譜抗生素）到局部性改變（例如，使用窄譜抗微生物劑或噬菌體）。尚不清楚應單獨或組合使用這些策略中的哪一個（如果有）。
然而，鑑於越來越多的證據表明微生物群會影響治療結果，因此可以預見，考慮微生物群有一天將成為癌症治療不可或缺的一部分。
來自健康捐獻者或治療反應者的糞便微生物菌群移植（FMT）的初步研究顯示出的結果表明，可以合理地控制微生物菌群的組成。
但是，考慮到FMT的機理和成分的不確定性，我認為由定義好的一組特徵良好的細菌組成的微生物療法既可行，也更理想。
然而，實現外源細菌菌株在複雜的常駐菌群內的穩定植入可能是具有挑戰性的。
研究表明，外在因素（例如營養素和抗生素）可以促進穩定的移入（儘管我們將儘可能避免使用抗生素，如下文更詳細地討論）。 補充確定的營養可以為特定的菌群提供食物，因此可以誘導腸道菌群的系統發育和功能重構，從而產生更有利於外源細菌植入的環境。
成人微生物群具有彈性，如果不消除現有微生物群，很難誘導患者微生物群發生重大變化。
但是，在與匹茲堡大學和MD安德森癌症中心合作正在進行的臨床研究中，以及我們自己的小鼠研究中，我們有早期證據表明FMT以及影響微生物菌群的飲食變化可能會改善正在接受抗PD1治療的黑色素瘤患者的抗腫瘤免疫反應。
我認為，對於改變微生物群的這類方法的廣泛臨床應用，我們仍然需要更好地了解有利於抗腫瘤反應的物種和微生物群組成以及潛在的機制。
但正如Romina所說，這些很可能最終成為癌症治療的標準程序。
改變患者現有的微生物群以提高免疫療法的效力當然是可行的。確實，在美國癌症研究協會（AACR）2019年年會上提出的兩項研究表明可能是這種情況。
腸道菌群的調節可通過多種不同的策略來完成，在考慮使用最合適的策略時，必須考慮許多因素（以及相關因素，如治療期間的飲食）
正如我的一些同事已經提到的那樣，在癌症患者中使用FMT並短暫影響宿主微生物群的組成是可行的。
鑑於在PD1阻斷開始後的頭6-8周內進行免疫刺激至關重要，我們推測即使同種異體菌群未定植於受體，患者仍將從移植中受益。
然而，採用最佳選擇糞便樣本的標準（基於尚待確定的最佳成分，或基於健康狀況-完全應答者與健康志願者的比較）仍然是一個難題。
是的，我設想抗癌益生菌將有一天取代FMT，前提是單克隆益生菌或極簡生態系統不會導致具有調節生物活性的α多樣性降低和菌群補償性增加（而非免疫刺激性）。
間歇性使用活體生物療法可能比連續治療更受青睞。
Q4
2013年發表的開創性研究表明，微生物群的耗竭削弱了對化學療法和免疫療法的反應。這項工作是否引起了我們對癌症患者應如何使用抗生素的重新思考？
這都是抗生素更大問題的一部分-我們現在意識到，它們對癌症患者不再無害。
我們很久以來就已經意識到抗生素耐藥性問題，但現在我們意識到它們還以顯著的長期影響幹擾了微生物群。因為癌症患者接受許多抗生素治療，這對癌症來說是一個特別的問題。
需要記住的是，不同的抗生素會影響不同的微生物，因此不能將它們混在一起。關於影響免疫治療的某些抗生素可能會好壞，我們只是不知道。
當我們定義免疫治療涉及哪些微生物時，它將有助於指導抗生素治療及其謹慎使用。
它無疑提高了人們的認識，並促使調查人員仔細觀察。
最近對癌症患者的研究發現，在治療開始前不久或短時間內使用抗生素會降低化療和免疫療法的反應率，而其他人則未發現臨床影響。
但是，所有這些研究都有一些警告，需要進行大規模的前瞻性臨床試驗。抗生素在癌症治療中的使用還帶來了其他毒性作用，例如與GVHD相關的死亡率增加，以及自相矛盾的是，接受造血幹細胞移植的血液系統惡性腫瘤患者感染的風險更高。及時治療癌症患者的感染至關重要。
因此，如何在這些患者中使用抗生素以最大程度地減少對微生物群的附帶損害是醫生面臨的挑戰，需要進一步研究。
這些研究無疑使我們重新考慮了在癌症中使用抗生素的情況。這些開創性研究發表後，隨後的幾項研究報導，微生物群多樣性是與有效的癌症免疫力相關的最重要的特徵之一。
一直以來，我從臨床醫生那裡聽說，抗生素的使用會削弱免疫檢查點阻斷的功效。臨床醫生傾向於在特別害怕機會性感染的情況下預防性地使用抗生素，免疫功能低下的患者就是這樣。
高度多樣化的微生物群具有通過多種機制抑制病原體感染，包括通過營養競爭，抗菌產物的分泌和宿主免疫系統的激活。
因此，除了可以增強抗癌免疫力的效應菌群外，重要的是要確定抑制病原體入侵的支持性微生物群。 以活菌療法的形式綜合利用這些微生物活性，是一種在不使用抗生素的情況下同時根除腫瘤和對抗機會性感染的有希望的方法。
這些研究大量使用了幾乎完全消滅腸道菌群的抗生素混合物，並不代表抗生素的臨床使用。
一些研究表明，單一抗生素的施用可能會增強抗腫瘤反應，例如，通過影響膽汁酸的代謝。 用單一抗生素治療還可以逆轉腫瘤相關細菌對藥物分解代謝和對免疫抑制性腫瘤微環境的作用。
但是，許多研究小組的最新發現清楚地表明，在抗PD1治療前60天使用抗生素治療會大大降低治療效果。 這表明在癌症患者中應避免非必要地使用抗生素，並且在使用抗生素後我們應考慮將免疫療法的啟動延遲一定時間。
正如已經提到的，很明顯，腸道微生物的有意（或無意）改變可能會影響對免疫檢查點阻斷的反應。
這包括抗生素的使用，現在有幾項研究表明，在癌症患者中開始用免疫檢查點阻斷治療之前服用抗生素，會導致生存率下降和對治療的臨床反應較差。
但是，我們對此的理解還不完整，需要做更多的研究以更好地了解影響腸道和其他部位的菌群的抗生素（以及其他藥物和因素，例如飲食）如何影響癌症的發展和對腫瘤治療的反應。
根據這些發現，在癌症患者甚至潛在的健康個體中，我們可能需要發展並承擔起抗生素管理的新角色。
在12項回顧性研究中，有11項研究表明抗生素對接受PD1或PDL1免疫檢查點阻滯治療的肺癌，腎癌或黑色素瘤患者的臨床結果具有負面影響。
在兩個三級學術轉診中心進行的一項前瞻性，多中心隊列研究招募了196名癌症患者，這些患者在2015年至2018年之間按常規臨床實踐（而非臨床試驗）接受了免疫檢查點阻斷療法。
這項研究前瞻性地證實了在常規臨床實踐中，未經選擇的接受免疫檢查點阻斷治療的患者，先前（而非同時）抗生素治療與較差的客觀反應和總體生存率有關。
然而，許多問題仍未得到解答，例如用抗生素治療後微生物群組成的表徵，已使用抗生素的持續時間和光譜，以及潛在的混雜因素（例如，較差的體質）。
許多癌症中心正在考慮如何延遲首次抗PD1或抗PDL1療法的給藥，並縮短抗生素的遞送時間。
Q5
您對益生菌在癌症免疫治療中的潛在作用有何看法？
儘管某些益生菌在某種程度上可對某些疾病起作用，但在臨床試驗中很少進行嚴格測試。
我非常樂觀的是，第二代益生菌將會從腸道中分離出，這樣它們就能夠真正在腸道中定植，這與目前大多數益生菌不同。 這些將是微生物的混合物，而不是單個菌株，以幫助建立新的微生物生態系統。
我相信在不久的將來，人們會發現可以增強癌症免疫療法的混合物。也就是說，希望我們能夠超越微生物而進入影響免疫療法的分子中，因為這樣我們就可以將這些微生物產品用作常規藥物，而我們的衛生系統就是為這些藥物而設計的。
我們對此必須非常非常謹慎。 人們普遍認為益生菌對人體有好處，但這是相對的，並取決於多種因素，包括本地宿主微生物群，任何潛在的醫療狀況和飲食。 「益生菌」一詞指的是活微生物，如果給予足夠的量，可以為宿主帶來健康益處。
但是，沒有足夠的科學證據證明療效，也沒有任何監管機構（例如美國食品和藥物管理局）批准將其用於任何治療用途； 相反，這些被許可用作膳食補充劑。 例如，非處方益生菌被廣泛用於幫助抗生素治療後恢復腸道菌群。需要注意的是，最近的研究表明，它們可能會產生相反的效果，這突出了仔細研究的必要性。
通常，使用非處方益生菌與減輕胃腸道疾病有關，在許多情況下，這與它們的抗炎特性有關。重要的是，儘管研究仍在進行中，但尚未適當評估其在癌症免疫治療中的作用。
這並不意味著新鑑定的益生菌可能不會對癌症免疫治療有所幫助，而這些益生菌應該包含具有特定健康效應的安全性和有效性的明確證據的特定菌株（單個或聯合體）。
傳統的益生菌已被用於通過發酵保存食品。 因此，它們還沒有出於特定目的從人的微生物群中合理地分離出來，它們也不一定是正常微生物群的一部分。
此外，單一菌株的接種不能恢復正常微生物群中通常可見的多樣性，並且缺乏強有力，長期益生菌植入的證據。
因此，我認為常規的益生菌在臨床上至多具有中等程度的作用。 從健康的供體或治療反應者中分離出來的合理設計的微生物聯合體可能會更有效。
傳統的商業益生菌不太可能使接受免疫治療的患者受益，因為它們會改變微生物群的組成和多樣性，並可能導致營養不良，因此可能產生負面影響。
但是，某些益生菌含有細菌（例如，雙歧桿菌種），它們已在實驗動物模型和癌症患者中均顯示出，以增強對免疫療法的反應。
目前正在使用單一細菌菌株或已被初步確定為促進免疫療法的細菌組合進行臨床試驗。一旦我們清楚地確定了有利的細菌種類並定義了它們的作用機制，它們在患者體內的定殖能力以及它們如何與現有微生物群落一起起作用，這種細菌療法可能具有提高免疫療法應答率的巨大潛力。
益生菌一詞範圍很廣，是指被宣傳為食用時具有健康益處的微生物。目前的非處方益生菌還沒有在癌症患者中進行廣泛的測試，甚至有證據表明報告服用非處方益生菌的患者在癌症免疫治療後可能會有較少的多樣性微生物群和更糟糕的結果。
臨床前模型中的證據表明，大腸癌模型中非處方益生菌的施用與腫瘤發生的增加有關。因此，應警告癌症患者，非處方益生菌可能無益，在癌症治療中應避免使用。
但是，我們需要把握機會，開發基於新見識而合理設計的下一代益生菌，但要進行廣泛的測試以確保功效並證實其主張。
儘管益生菌通常被認為是一種營養素，可以補償在使用抗生素、化療和放療治療後出現的腹瀉副作用，但許多益生菌菌株和製劑的結果是相互矛盾的。
臨床前和回顧性研究似乎表明，使用益生菌可能會降低腸道菌群的α多樣性，從而損害免疫檢查點阻斷的全面功效。
因此，我們仍然需要評估單個微生物菌株如何在腸道中定居，並且需要研究它們對宿主代謝和免疫系統的影響。
在任何廣泛和無針對性的使用之前，這些研究需要在來自不同類型癌症患者的本土微生物群的背景下進行。
Q6
您認為該領域仍面臨哪些關鍵問題和最大爭議？
我認為動物模型和人類都有足夠的初步證據表明微生物可以影響癌症的免疫治療。 但是，還有許多其他問題。
這些包括以下內容。
涉及的機制是什麼？
涉及哪些微生物？
微生物產生什麼分子來影響免疫治療？
我們能否開發出一種可靠的微生物群篩查方法，以識別哪些人會從生物素中受益，哪些人會在沒有生物素的情況下做出反應？
最後，所有這些信息是否可以用來開發（1）活的細菌混合物和（2）微生物分子，它們可以可靠地用於接受免疫治療的患者的臨床。
對我來說，關鍵問題是這一切如何運作？
一旦我們對系統學有了更深入的了解，就可以解決一些爭議（例如，不同的研究人員發現與治療結果相關的不同細菌類群，以及有關抗生素對反應率的正面和負面影響的報導）。
另一個重要的問題是它會隨著時間變化嗎？ 微生物群落，宿主免疫系統和癌細胞之間發生的三向相互作用不僅複雜，而且高度動態。這可能意味著在疾病/治療的整個過程中將需要採用不同的針對微生物菌群的方法。
近年來，我們獲得了大量知識； 然而，就我們對這些過程的理解而言，我們可能只是在摸索表面。
大量研究各自確定了不同的細菌，這些細菌可促進癌症患者免疫檢查站阻斷的功效。
關鍵問題是這些細菌是否通過保守的功能途徑增強了對免疫檢查點的阻斷，還是通過簡單的機制簡單地促進了相同的表型。
如果保守的代謝途徑起作用，則可以將功能上多餘的一組細菌一起使用，以克服將單個細菌群落治療性移植到不同患者微生物群上的可變成功率。
展望未來，我認為我們的主要目標如下：
首先，我們需要通過消除混雜因素（如早期接觸，生活方式和地理差異）來預測有利於抗腫瘤免疫的微生物群組成。
其次，我們需要確定特定的分類單元和/或調節抗腫瘤免疫力的微生物群的代謝途徑和產物。
第三，我們必須表徵宿主免疫系統和微生物群之間發生串擾的潛在機制。
第四，我們應該將這些分析擴展到理解除腸道以外的其他屏障組織的微生物群，確定與腫瘤相關的微生物群的作用，並闡明該微生物群的其他非細菌成分的作用，如真菌、病毒、噬菌體和原生動物。
最後，一旦確定了單個菌株或聯合體，我們需要評估它們在患者體內的定殖能力，以及在現有微生物群落生態中以功能狀態共存的能力。
我認為，需要考慮三個關鍵問題：
首先，什麼是「完美」的腸道菌群？ 同時，這種促進癌症免疫治療反應的完美微生物群是否也有助於預防癌症的發生呢？它甚至能增強對疫苗的反應並促進整體免疫健康嗎？
第二，腫瘤微生物組的影響是什麼？ 我們能把這一點作為癌症預防的目標嗎？
最後，我們如何協調微生物組學研究？
我認為在「免疫腫瘤學」領域中存在四個主要問題：
首先，我們如何在臨床上定義腸道失調並開發適當的工具以進行準確診斷？
第二，腸道失調是晚期癌症的原因和/或後果嗎？ 如果答案是肯定的，那麼這是對任何一種癌症還是只對特定類型的癌症有效？
第三，腸道失調是否會導致對癌症免疫療法的「原發性耐藥」？
最後，我們能通過幹預癌症相關的腸道失調來治癒這個問題嗎？如果答案是肯定的，那麼這種治癒是短暫的還是會產生長期影響？
03
結 語
微生物群由共生細菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物組成，影響著大量的生理功能，包括維持屏障的內穩態，調節新陳代謝、造血作用、神經系統、炎症、免疫力等。微生物群也參與了癌症的發生、進展和轉移。
不斷積累的研究表明，微生物群，尤其是腸道微生物群能夠調節機體對癌症療法的響應以及對毒副作用的敏感性。一旦確定了每一種臨床狀況所對應的最有利的微生物群組成，如何修改患者的微生物群將是下一步挑戰。
科學家們普遍認為在癌症和其它疾病中靶向微生物群可能會成為精準醫療和個性化醫療的下一個前沿方向之一，腸道微生物群的彈性、穩定性以及它對生理、病理以及環境變化的響應性使得我們能夠利用微生物組的組成作為一種生物標誌物、一種診斷工具或者一種治療靶標。儘管通過靶向微生物組實現治療幹預這一研究領域還處在初始階段，但一些途徑已經證明了其可能性。
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參考文獻：
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