近日，來自愛爾蘭 APC 微生物組研究所（APC Microbiome Ireland，簡稱APC）的APC John F Cryan，教授和 Timothy G Dinan教授在 Lancet Neurol《柳葉刀神經病學》上在線發表了綜合評論文章：The gut microbiome in neurological disorders（腸道微生物群在神經系統疾病中的作用）。
小貼士：帶你了解一下APC
APC (APC Microbiome Ireland) 微生物組研究所在腸道學術和產業方面都頗具國際影響力,集產學研一體，尤其是關於微生物組相關的生物醫藥和功能食品研發。其在微生物組研究和腸道相關疾病研究中可以排進全球前五，在益生菌研究和細菌素研究中名列第一。
APC 長期致力於微生物組的轉化應用研究，在多個領域的產業化方面，包括食品、製藥、嬰兒營養、醫療食品、診斷、運動營養，以及動物健康等取得進展。
以下是文章內容。
摘 要
在過去10年中，對腸道微生物群在調節大腦功能方面的作用的研究迅速增加，儘管主要是在動物模型中。
越來越多的臨床和臨床前證據表明，微生物群可能是神經系統疾病（包括阿爾茨海默病、自閉症譜系障礙、多發性硬化症、帕金森病和中風）的一個關鍵易感因素。橫向臨床研究正在支持改變微生物組成的概念，這有助於此類疾病的病理生理學。
然而，這一領域尚處於起步階段，鑑於微生物組分受飲食和運動等多種因素的影響，對這些數據的解釋往往很困難。需要對人體進行縱向研究和隨機對照試驗，以發現靶向微生物群是否能產生新的治療策略。系統生物學方法在將此類數據與來自神經疾病臨床隊列的基因組和代謝組學數據集整合也很重要，可以幫助指導個體化治療選擇。
微生物-腸-腦軸
人們認為，當嬰兒在分娩期間接觸到母體微生物時，腸道的定植主要是在出生時開始的。早期生活中的各種因素可能影響這種定居，包括分娩方式、母乳餵養、早產、環境、宿主遺傳學、抗生素暴露和母體感染、壓力或肥胖。
在整個生活中，飲食可能對微生物群的組成產生最大的影響。
越來越多的研究調查了患有特定神經障礙個體與健康年齡匹配個體的微生物群組成。然而，這些研究僅僅提供了一個時間上的快照，縱向隊列研究是有必要的。實驗模型對於推動人類微生物群-腸-腦軸向前移動的研究是必不可少的。
利用人類微生物群的潛在途徑
（A）對患者組和對照組的微生物群進行評估，並確定組成（有哪些細菌）和代謝組（他們正在做什麼）的差異。注意，糞便樣本通常用於微生物組分析，結腸細菌不是小腸微生物組的可靠替代物。
（B）在臨床前和臨床試驗中使用人類微生物組的三種潛在方法，以研究疾病的機制和潛在治療的效果。
動物實驗探索機制：動物可以通過糞便微生物群移植來實現人性化，糞便物質取自人類，用於在嚙齒類動物的腸道中重新填充與人類捐贈者相似的成分。這樣可以在齧齒動物中重建與供應者人類相似的表型，為在人類中很難研究的機制提供了一種臨床前的方法。功能分析可以通過一系列的動物行為測試，以及分子和成像技術進行的體外測試來完成。
糞便移植：如果存在微生物組分的差異，糞便微生物組移植可從對照個體或明確的細菌聯合體進行。已報導了一些有前途的臨床研究，包括自閉症譜系障礙患者的研究。
飲食幹預：可實施選擇性飲食、益生元或益生菌等。然而，這主要是在動物模型中進行的研究，現在有必要驗證通過選擇性飲食，益生元或益生菌對人體進行微生物組靶向的效果。
微生物群與神經發育
越來越多的關注是理解微生物-腸-腦軸在神經發育過程中的作用。
微生物群與大腦之間的通訊途徑
多種直接（如迷走神經）和間接（如短鏈脂肪酸、細胞因子和關鍵的膳食胺基酸，如色氨酸、酪氨酸和組氨酸）途徑，通過腸道微生物群可以調節腸-腦軸。
它們包括神經活性途徑，包括神經遞質和神經活性代謝物；免疫途徑（包括細胞因子）；短鏈脂肪酸和微生物代謝物；神經途徑（迷走神經、腸神經系統和脊神經）；下丘腦-垂體-腎上腺軸；內分泌途徑。
微生物群可以在動物和人的腸道局部合成神經遞質（即GABA、去甲腎上腺素和多巴胺），這是重要的交流途徑。神經活性細菌代謝物，以及來自飲食的代謝物，可以調節大腦和行為的方式仍在被闡明，包括影響上皮細胞改變腸屏障功能、腸內分泌細胞釋放激素和樹突狀細胞調節免疫和小膠質功能，在衰老和神經系統疾病中起著重要作用。
然而，所涉及的確切的分子信號傳導途徑尚未明確。紅色箭頭表示免疫系統受到腔內容物的刺激，產生負面影響（宿主免疫激活）。
然而，對嬰兒的研究很少，大部分是橫向研究的。在一項對89名嬰兒的研究中，2歲時的認知功能（用馬倫早期學習量表評估）與1年前的微生物群組成顯著相關。
在39名嬰兒的隊列中，微生物群α-多樣性（一個描述樣本內變異性的統計數據）也與支持運動區和下頂葉之間的功能連接有關。重要的是，這種功能聯繫也與2歲時的認知結果有關。
微生物群在神經發育中作用的最有力證據來自對無菌小鼠（即完全沒有微生物群的小鼠）的研究。在這些模型中，基本的神經過程，如發育、髓鞘形成、神經發生和小膠質細胞的激活，已經被證明在很大程度上依賴於微生物群的組成。
動物模型中的微生物群、神經發育和神經免疫功能
無菌小鼠的大腦無法正常發育；無菌小鼠缺乏微生物群會導致許多與各種神經系統疾病相關的神經生物學變化，包括應激依賴小鼠的行為依賴性改變、無菌小鼠海馬體積減少和髓鞘形成減少。
研究報告顯示前額葉皮質髓鞘形成增加，海馬體神經發生增加，各種神經遞質濃度改變，樹突樹狀結構改變。
在功能上，無菌小鼠已經表現出微生物群與腦信號在社交能力、內臟疼痛、免疫功能、應激敏感性和恐懼和焦慮反應中的參與。
來自無菌小鼠的小膠質細胞是神經炎症的重要調節因子，表現出不成熟的表型，對細菌相關分子模式（如脂多糖）沒有有效的反應。
無菌小鼠也顯示血液-腦屏障的通透性增加。血腦屏障完整性的降低可能會使免疫細胞和細菌成分轉移到大腦並影響神經炎症。
無菌小鼠對實驗性自身免疫性腦脊髓炎、轉基因介導的β-澱粉樣斑塊形成、α-突觸核蛋白形成和生酮飲食誘導的癲癇保護作用也有抵抗力。
年輕大鼠（如產後4-13天）使用抗生素的研究也表明，微生物群在塑造與侵略性和內臟痛相關的神經發育軌跡方面也起著關鍵作用。。
微生物群和衰老
腸道微生物群與大腦老化之間的關係也備受關注，因為許多神經系統疾病都發生在老年人身上。
年齡在65歲以上的178名愛爾蘭Eldermet研究表明，腸道菌群的組成與總體的健康、虛弱和免疫功能指數相關。這項研究表明，微生物的多樣性越大，健康結果越好。
值得注意的是，飲食的多樣性與腸道微生物的多樣性相關，人們吃加工食品，平淡的食物(通常是在養老院)減少了微生物的多樣性，而飲食中富含水果和蔬菜的人腸道微生物群的多樣性更多。因此，腸道微生物群的多樣性是健康老齡化的潛在標誌。
一項小型12周、雙盲、隨機化、安慰劑對照研究，沒有隨訪，將36名健康的韓國人（20名男性和16名女性；60-75歲[SD4·14]）分為益生菌飲食組（n=26）和安慰劑組（n=10）。這項小型研究表明，與服用安慰劑的個體相比，使用一種特定的細菌菌株(乳酸桿菌IDCC3801)使認知疲勞測試的每種形式都有所改善。
小鼠研究表明，與年齡相關的行為缺陷與微生物群的變化是同時發生的，並且可以通過針對微生物群的飲食幹預（益生素菊粉）來改善與年齡相關的神經炎症。
此外，微生物群還被證明調節微膠質細胞的活動，其具有在衰老和神經變性中的關鍵作用。
微生物群和神經疾病
看看微生物群在神經系統疾病中的作用的證據，其中在臨床或動物研究中顯示了腸道微生物群的作用是關鍵的。
下面的表格總結了人類對微生物群及其在神經系統疾病中的作用的研究，包括研究的固有局限性。根據微生物群如何影響參與健康神經發育和衰老的關鍵大腦過程，構建了微生物群與每種疾病之間的關係。從最有證據的疾病開始，以新生領域的描述結束。
多發性硬化
鑑於腸道微生物對免疫系統的發育和成熟至關重要，那麼要說這些微生物群與多發性硬化（一種免疫介導的神經系統疾病）的發病機制有關也並不奇怪。
橫向研究主要顯示，與無自身免疫疾病的健康兒童相比，在患有多發性硬化的兒童中，在2年內多發性硬化的兒童與年齡為18歲的健康兒童相比，在2年內多發性硬化的兒童中觀察到細微的、離散的分類變化，而不是多尺度差異（描述不同樣本之間的變異性的統計）。
兩項研究將多發性硬化患者的微生物群移植到兩種不同的實驗性自體免疫性腦脊髓炎模型中，這是一種經過充分驗證的多發性硬化症動物模型。這些研究強調了產生白細胞介素 IL10 的 CD4 T 細胞在腸道微生物群免疫調節作用中的重要性。
在無細菌的小鼠中的早期研究也表明，這些小鼠對發育實驗性自身免疫性腦，特別是抵抗正常小鼠的糞便微生物群移植而逆轉。此外，胃腸道中存在特異性的革蘭氏陽性絲狀菌，激活Th17細胞，顯著影響實驗性自身免疫性腦脊髓炎的嚴重程度。
多發性硬化症是一種脫髓鞘疾病，來自無菌小鼠和抗生素臨床前研究的匯集數據表明，微生物群在調節小鼠前額葉皮質髓鞘生成中起作用。
血腦屏障完整性的喪失也是多發性硬化症的一個特徵，而無菌小鼠的研究表明，微生物群在調節血腦屏障方面至關重要。
此外，短鏈脂肪酸或產生短鏈脂肪酸的菌群的飲食管理可以逆轉血-腦屏障完整性的損失。飲食引起的微生物群組成的變化也被認為是實驗性自身免疫性腦脊髓炎的表現。
越來越多的證據支持微生物群是神經炎症的關鍵調控者，然而，需要進一步的研究來了解這種關係如何有助於多發性硬化的病理生理學。
自閉症譜系障礙
自閉症譜系障礙的一個重要且常被忽視的特徵是與胃腸道症狀有明顯的共病性。
許多橫向研究顯示自閉症譜系障礙患者的微生物群組成發生了改變。然而，這些研究大多相對較小且不均勻，並不總是考慮飲食，也不能監測疾病進展的變化。動物研究有助於提供一個機械的理解微生物群如何可能在自閉症譜系障礙中發揮作用。
無菌小鼠在社會行為上有缺陷，重複行為增加表明，正常的社會發展需要適當的微生物組成。將來自自閉症譜系障礙捐贈者的腸道微生物群移植到無菌小鼠體內，發現患有自閉症譜系障礙患者的微生物群的定植足以誘導老鼠自閉症行為。
經流行病學證實的自閉症譜系障礙環境危險因素動物模型(包括母親暴露於抗驚厥劑丙戊酸鹽、孕婦暴露於孕期炎症和孕婦肥胖)報告了微生物群組成的改變。使用單一的細菌菌株，無論是脆弱的細菌或乳酸菌，可以逆轉許多行為和胃腸道變化報告在人類研究和動物模型的自閉症譜系障礙。
此外，一些腸道微生物群落易受萬古黴素的影響，而萬古黴素能促進炎症狀態，這與自閉症譜系障礙有關。
一項小型生物群轉移治療定義的微生物群的小規模試驗研究表明，自閉症譜系障礙患者的治療效果良好。
與治療前相比，接受微生物轉移治療的自閉症譜系障礙兒童的腹痛、消化不良、腹瀉和便秘明顯減輕，與自閉症譜系障礙相關的行為顯著改善，自微生物轉移點起至少持續了兩年。作者還指出，在治療後，患者的細菌多樣性顯著降低，雙歧桿菌、普雷沃氏菌和脫硫弧菌豐度顯著增加。
帕金森病
α突觸核蛋白，是大腦帕金森氏病病理學的標誌性蛋白質聚集體，也已在帕金森綜合症患者的黏膜和黏膜下神經纖維和神經節中被發現，一些臨床前證據甚至表明α-突觸核蛋白可以通過迷走神經將腸道中的蛋白轉運到大腦。澱粉樣蛋白可由菌群產生，並已被證明可增加老年大鼠的α-突觸核蛋白病理學。
迷走神經特別適合作為從腸道到大腦的信號管道，可以通過小分子或大分子（如α-突觸核蛋白的朊樣移位）的運輸，也可以通過電信號在神經元上傳遞。
越來越多的研究顯示帕金森病患者的微生物群組成發生了變化。然而還需謹慎，因為這些數據主要來自於小群體，不能提供縱向視角。
當小鼠通過糞便微生物群移植與帕金森氏病患者的微生物群進行殖民時，它們會出現運動障礙和神經炎症，這是帕金森氏病的兩個標誌性症狀。此外，當小鼠接受抗生素治療時，其行為學症狀改善。本研究提示短鏈脂肪酸是帕金森病動物模型神經炎症過程的驅動因素。
阿爾茨海默病
一些研究表明阿爾茨海默病可能是由微生物引起的。澱粉樣蛋白可能在大腦中起抗菌肽的作用得到了精闢實驗證據的支持。
然而，要證明阿爾茨海默病患者的神經炎症和神經變性有感染的原因，這在邏輯上和道德上都是很有挑戰性的。
與帕金森病一樣，腸蛋白與認知健康之間的關係得到了越來越多的關注，表明澱粉樣蛋白樣蛋白可由菌群產生，並增加迷走神經切斷的老年大鼠的α-突觸核蛋白的病理學。然而，在帕金森病患者中的確認是突出的。
橫向研究表明，阿爾茨海默病患者糞便樣本中與炎症介導有關的大腸桿菌和志賀氏菌類群與健康人相比有所增加。此外，阿爾茨海默病患者的微生物群變化與未刺激和未離心血液中的促炎細胞因子濃度有關。
促炎性大腸桿菌和志賀氏菌數量增加，抗炎性大腸桿菌數量減少可能與認知障礙和腦澱粉樣變性患者的外周炎症狀態有關，提示微生物群失調與全身炎症之間存在聯繫，後者可能引發或加劇阿爾茨海默病患者大腦中的神經變性。
需要注意的是，這些結果來自於小規模的研究，需要在更大的隊列中進行縱向研究，以評估微生物群參與阿爾茨海默病的進展及其因果關係。
對無菌小鼠的精液研究表明，當微生物不存在時，澱粉樣斑塊的形成和神經炎症明顯消失。同樣，用抗生素混合物對轉基因小鼠進行長期治療可減少海馬區澱粉樣斑塊周圍的小膠質細胞和星形膠質細胞積聚，並減少不溶性澱粉樣蛋白β斑塊。
這些研究共同強調了微生物群在調節阿爾茨海默病的關鍵分子成分中的作用。
中風與腦損傷
橫向研究報告了與健康、無症狀對照個體相比，中風患者的微生物組成失調。腸道菌群代謝產物三甲胺N-氧化物與主要不良心血管事件、妊娠糖尿病、和阿爾茨海默病的風險增加相關，表明通過腸道微生物群的調節治療疾病治療的可能性。
在臨床前模型中，腦缺血與改變的微生物群組成和胃腸動力和屏障通透性的功能性作用有關。
此外，將中風模型的糞便微生物菌群移植到無菌小鼠中，或將中風患者移植到經過抗生素處理的小鼠中，均加重了缺血性腦病引起的腦損傷體積和功能性缺損。
在缺血性損傷前使用廣譜抗生素與小鼠預後明顯惡化有關。抗生素誘導的微生物群失調還導致炎症性 IL-17 γδ T 細胞的轉運減少和 IL-17 相關的趨化因子表達減少。因此，腸道微生物群似乎影響中風後神經炎症的程度，通過調節腸道T細胞向大腦的運輸。
在腦缺血再灌注損傷的動物模型中，給藥一種特殊的細菌——丁酸梭菌，具有神經保護作用。
外傷性腦損傷後微生物群組成發生了改變，丁酸梭狀芽孢桿菌在這種損傷的小鼠模型中顯示出神經保護作用。
已將重點放在開發富含益生元或益生菌的飲食中，以對抗與創傷性腦損傷相關的一些共病，但需要更多的臨床試驗來了解這種幹預的治療潛力。
癲癇、肌萎縮性側索硬化和亨廷頓病
與其他疾病相比，與癲癇、肌萎縮性側索硬化和亨廷頓病相關的微生物群證據要少得多。不過這些領域的研究人員和臨床醫生也開始關注微生物群在這些疾病中調節生理和行為的潛力。
癲癇：
無菌小鼠的研究表明，微生物群參與了癲癇發生的關鍵腦區的突觸變化，生酮飲食被證明改變了患有癲癇的嬰兒（表）和動物的微生物群。
同時也表明生酮飲食的有益作用取決於微生物群。隨後的研究可能會更加強調微生物群作為癲癇介質的潛在作用。
肌萎縮側索硬化：
肌萎縮側索硬化小鼠模型提示腸道微生物群的改變與該病的發病有關。
例如，與健康小鼠相比，這些模型中產生丁酸的細菌的相對豐度較低，這與腸道通透性的改變有關。然而，人類的橫向研究尚未發現微生物群與肌萎縮性側索硬化疾病進展之間的任何關係。
亨廷頓病：
亨廷頓病患者體內微生物群變化的數據很少，可能是因為這種疾病主要被視為一種遺傳性疾病。然而，內在因素（例如，蛋白質同質化的變化、線粒體功能紊亂和不受控制的皮質激素輸入）和外在環境因素（例如，種族、地理區域、喝茶和菸酒）可以緩和亨廷頓病的進展。
一項代謝組學研究表明，與對照組相比，在一組患有先天性和早期亨廷頓氏病的患者血清中發現來自腸道微生物群的代謝物改變。
然而，有必要進行更多的研究，以充分了解腸道微生物群及其代謝物在發病、發病過程中的影響。
結論和未來
大量的基礎研究表明，微生物群對大腦功能的正常發育和維持具有重要意義。從臨床和動物研究中也積累了證據，表明微生物群在神經疾病中起作用。
支持微型生物群作用的最強證據是帕金森病、多發性硬化、和孤獨症譜系障礙，在阿爾茨海默病和中風中的作用越來越高。
然而，這仍然是很早的事情，需要謹慎，避免過度解讀這些數據。需要更好的控制和精心設計的研究。
為了從純粹的相關觀察研究，轉向因果和功能性結果，需要更多地強調使用益生菌菌株、益生元和可能的糞便微生物移植療法的介入方法。這些研究在設計上應該是縱向的，而不僅僅是橫向的，以提供一個時間因素來確定微生物群是一種潛在的疾病生物標誌物。
人腦成像和腦電圖研究已經檢查了微生物菌群變化對健康志願者大腦功能的影響。這些研究使用有針對性的微生物群幹預來支持良好的認知健康，以改善微生物-腸-腦軸的靶向，並為新療法的發展鋪平道路。
當然也需要進一步的研究來了解這些研究在多大程度上可以轉化為神經系統的研究。
附 錄
APC相當關注飲食-菌群-宿主之間的相互作用
以下是APC發表的部分文章：
【益生菌】一種特定的短雙岐桿菌益生菌株可用於減少阿司匹林引起的小腸損傷
Mortensen B, Murphy C, O'Grady J, et al. Bifidobacterium breve Bif195 Protects Against Small-intestinal Damage Caused by Acetylsalicylic Acid in Healthy Volunteers[J]. Gastroenterology, 2019.
【老年】飲食和健康狀況，影響老年人的腸道菌群
Claesson M J, Jeffery I B, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly[J]. Nature, 2012, 488(7410): 178.
【生物精神病學】FOS+GOS幫小鼠抗抑鬱和焦慮
Burokas A, Arboleya S, Moloney R D, et al. Targeting the microbiota-gut-brain axis: prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice[J]. Biological psychiatry, 2017, 82(7): 472-487.