知幾文獻速遞是一個周更欄目
分享一周人體微生態及公共衛生相關前沿新聞
Akk菌再創神話：《Nature》刊文，或可減緩「漸凍症」發展
研究名稱：Potential roles of gut microbiome & metabolites in modulation of murine ALS
期刊：Nature
發表時間：2019年7月
IF：38.887
DOI:10.1038/s41586-019-1443-5
肌萎縮側索硬化症（ALS）——它還有另一個大家更熟悉的名字「漸凍症」，是五種運動神經元疾病之一。這種疾病並不一定會如阿爾茨海默氏症一樣影響患者高級神經活動；相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思維、保留髮病前的記憶、人格和智力。
圖1:著名物理學家史蒂芬·霍金就是一名肌萎縮側索硬化症患者
2019年7月，魏茨曼科學研究所的研究人員在小鼠身上發現，腸道微生物群也可能會影響肌萎縮側索硬化症（ALS）發展——在ALS小鼠接受了Akkermansia muciniphila或已知由這些微生物分泌的代謝物（如煙醯胺）後，其病情發展得到了減緩。初步結果表明，這種調節功能也適用於ALS患者。
3D列印藥片：首款針對整個胃腸道微生物群概況的非侵入性診斷工具面世
研究名稱：Ingestible Osmotic Pill for In‐vivo Sampling of Gut Microbiome
期刊：Advanced Intelligent Systems
發表時間：2019年7月
DOI:10.1002/aisy.201900053
2019年7月，《Advanced Intelligent Systems》上一項研究指出，由塔夫茨大學工程師領導的一個研究小組開發了一種3D列印藥片——這是第一款能夠提供整個胃腸道微生物群概況的非侵入性診斷工具，對受微生物群影響的疾病的診斷和治療具有重要意義。
目前，對微生物群取樣的方法主要是對糞便DNA和代謝物進行分析，但這些方法幾乎不能提供關於遠端結腸上遊微生物的信息。
圖2:藥丸設計及工作原理。藥丸帶有微流體通道，可以採樣不同部位的消化道；而其中的磁鐵可以使它放置在腸道特定位置。其表層為pH敏感塗層，可保護藥丸通過胃部進入小腸；其內部由半透膜分為兩個腔室，一個腔室中含有吸收細菌的螺旋通道，另一個腔室中含有充滿鈣鹽的腔室。鹽室有助於在細胞膜上形成滲透流動，將細菌吸入螺旋通道，同時，鹽室中的螢光染料也可以幫助藥片在離開胃腸道後定位
據該論文作者介紹，該藥丸能夠在體內和體外準確識別細菌種群及其相對豐度，並且已經在豬和靈長類動物身上完成了測試，未來還將進行更多人體臨床試驗，以確定該藥物是否可以用於人類常規的臨床護理中。
「與其他非侵入性診斷設備相比，這就像用心電圖檢查腸道健康一樣」，本文共同作者、來自塔夫茨卡明斯獸醫學院傳染病和全球衛生方向的Giovanni Widmer教授指出，「這種藥丸將提高我們對微生物群的認識，能更好地識別和理解不同種類的細菌在健康和疾病中的作用，填補了胃腸診斷方面一個重要的空白，未來將推動一系列疾病的治療。」
腸道菌群轉移到尿道，可在健康女性中引發尿路多重耐藥菌感染
研究名稱：Pandemic uropathogenic fluoroquinolone-resistant Escherichia coli have enhanced ability to persist in the gut and cause bacteriuria in healthy women
期刊：Clinical Infectious Diseases
發表時間：2019年7月
IF：9.055
DOI:10.1093/cid/ciz547
本周，牛津大學出版的《Clinical Infectious Diseases》上一項針對1000多名沒有尿路感染症狀的健康女性進行的研究顯示，近9%的女性的尿道內攜帶有多重耐藥大腸桿菌。
由於女性的尿管相對較短、位置也比較特殊，因此致病的大腸桿菌可以通過尿管從消化道轉移到女性尿道，進入膀胱和尿道的其他部位。
根據該研究：
尿液樣本中，三分之一以上的大腸桿菌樣本對氟喹諾酮類抗生素(Cipro)耐藥（氟喹諾酮類藥物是治療尿路感染最常用的處方藥）。
近77%對環丙沙星具有耐藥性，且與糞便樣本相匹配。
大多數致病性大腸桿菌屬於多藥耐藥ST131-H30R或ST1193克隆群，臨床中大多數耐藥尿路和血流感染都是它們引起的。與大腸桿菌的其他菌株相比，腸道中含有這些特定菌株的人，其尿液中檢測到這些細菌的頻率要高出一倍。
ST ST131-H30R的存在與年齡的增長有關。
該研究對於臨床護理和感染控制方面的意義重大，值得專業人士關注。
農村孩子和城市孩子的腸道群不同，免疫發育起點也因此大不同
研究名稱：non-Amish (Urban) Infant Fecal Microbiotas Are Highly Diverse and Their Transplantation Lead to Differences in Mucosal Immune Maturation in a Humanized Germfree Piglet Model
期刊：Frontiers in Immunology
發表時間：2019年7月
IF：4.259
DOI:10.3389/fimmu.2019.01509
近日，《Frontiers in Immunology》上一項研究比較了農村和城市嬰兒糞便微生物菌群，並研究了菌群是黏膜免疫成熟的，再次證明了早期接觸多種環境細菌的好處。
具體來說，生活在農村和城市嬰兒的糞便微生物群落多樣性和結構存在巨大差異。城市嬰兒糞便中放線菌和擬桿菌門的相對豐度較高，而農村嬰兒糞便中以厚壁菌門為主。
「良好的衛生習慣很重要，但從我們的免疫系統的角度來看，經過消毒的環境也剝奪了我們的免疫系統接受微生物教育的機會」，該研究合著者、來自俄亥俄州立大學動物科學系的微生物學教授Zhongtang Yu博士提示。
圖3:阿米什（農村）和非阿米什地區（城市）嬰兒糞便微生物群比較
隨後，為了探索不同的腸道微生物群落如何影響黏膜免疫系統成熟，研究人員將嬰兒的糞便移植給了新生豬。結果顯示，不同的腸道微生物與免疫細胞（尤其是腸道內的淋巴細胞和髓細胞）的發育程度存在聯繫。
「與城市居民相比，農村嬰兒早期免疫系統的啟動有很大不同」，該研究的首席合著者、來自俄亥俄州立大學食品農業和環境科學學院及食用動物健康研究項目的Renukaradhya Gourapura教授補充道。據悉，這一差異除了源於所處的環境，也包括餵養方式以及飲食。
薑黃、生薑、長胡椒和黑胡椒：這四種烹飪香料是如何改變腸道微生物的？
研究名稱：Prebiotic Potential of Culinary Spices Used to Support Digestion and Bioabsorption
期刊：Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine
發表時間：2019年7月
IF：1.984
DOI:10.1155/2019/8973704
近日，一項發表在《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》上的研究中，研究人員研究了薑黃、生薑、長胡椒（Piper longum）、黑胡椒這四種常見的烹飪香料（草藥）是如何改變腸道微生物群的。這四種草藥在印度傳統醫學中被用於幫助消化已有5000多年的歷史。
在這項研究中，科學家們收集了12名年齡在30-60歲的健康受試者的糞便樣本，他們已經堅持素食或至少純素食1年。樣品培養中添加了添加薑黃、生薑、黑胡椒或長胡椒四種草藥粉。
結果顯示：
有225中菌群的生長受四種香料影響，四種香料都能促進雙歧桿菌的生長。
其中，薑黃誘導的群落組成變化最大，富集了半乳糖利用率較高的類群，與梭菌11個類群增加有關；而生薑、長胡椒、黑胡椒與擬桿菌科相對豐度的增加相關。
薑黃促進了Bacteroidaceae、Desulfovibrionaceae、Rikenellaceae、Lachnospiraceae四種菌群豐度的擴張，特別是對於產丁酸鹽的菌種Lachnospiraceae有極大的促進作用；同時，致病菌Citrobacter freundii和Enterococcus faecalis相對豐度較低，對Citrobacter spp.、Alistipes、Eubacterium spp.等10個物種有較強的抑制作用。
黑胡椒對Rikenellaceae、Enterococcaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae、 Enterobacteriaceae四種菌群有促進作用。
生薑則能強烈誘導Coriobacteriaceae、Rikenellaceae、Enterococcaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae五種菌群的豐度增加。
長胡椒與Porphyromonadaceae、Erysipelotrichaceae、Alcaligenaceae、Ruminococcaceae、Rikenellaceae豐度增加有關。
圖4:四類草藥對產丁酸鹽和丙酸鹽的類群的影響
「很早以前，就已發現這四種草藥有助於消化和增加膳食營養素的生物吸收。然而，它們對腸道微生物群的影響還沒有被研究過。我們的研究首次表明，這些草藥確實改變了微生物群落，並在微生物種群中產生了明顯的變化。這一發現是一個起點，通過深入研究這些草藥中存在的有益分子，以及微生物如何改變這些成分，我們或許能夠增強它們的潛在益處，幫助更多患有嚴重消化障礙的人。」
接下來，該團隊計劃在一個受控的人體臨床試驗中測試這種草藥的治療潛力。
本周Headline回顧
研究名稱：T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity
期刊：Science
發表時間：2019年7月26日
IF：41.037
DOI:10.1126/science.aat9351
2019年7月，頂級科學期刊《Science》上刊登了一則來自猶他大學醫學院的研究成果，敲除了Myd88基因的小鼠，變得「和pancake（烤餅）一樣胖」。
Myd88是免疫反應的核心基因，沒有Myd88的小鼠處於免疫受損的狀態。通過多個實驗，Petersen團隊確定了這一現象的「幕後黑手」：腸道菌群。
在Myd88基因敲除小鼠中，梭狀芽胞桿菌（Clostridia）的定植和功能喪失，脫硫弧菌（Desulfovibrio）過度生長。這兩類細菌的此消彼長，將影響小鼠的脂肪吸收能力。
隨後的實驗顯示，補充梭菌，可以讓無菌小鼠變瘦，而補充脫硫弧菌則完全相反。
這一發現揭示了，腸道菌群的免疫控制缺陷是如何引起代謝性疾病的。它可能對肥胖和2型糖尿病患者有重要意義——因為科學家們也曾在他們的腸道菌群中，觀察到與小鼠相同的情況。
研究名稱：Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progressed mice
期刊：nature medicine
發表時間：2019年7月
IF：30.641
DOI:10.1038/s41591-019-0504-5
2019年7月，《nature medicine》公布了一項來自西班牙奧維耶多大學的研究團隊的發現，口服或通過糞菌移植Akk菌可延長早衰症患者壽命。
早衰症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS）是一種罕見且致命的遺傳病。得了早衰症的人，通常會過早衰老，有嚴重骨溶解、骨質疏鬆症、全身脂肪萎縮。目前病因不明，也尚無治療方法。
該研究主要發現包括：
早衰症小鼠模型及早衰症患者中，均發現了腸道菌群失調的情況。包括：Proteobacteria和Cyanobacteria豐度增加；Verrucomicrobia豐度降低。
把野生小鼠的糞便微生物群移植給早衰小鼠，早衰小鼠的各項指標變得更加健康，且平均壽命增加13.5%（從141天到160天）。
不進行FMT，僅口服Akk菌，早衰小鼠同樣出現了壽命的延長。
研究人員猜測，是因為Akk菌有助於小鼠體內次級膽汁酸的恢復。
圖5:FMT對早衰症和WT小鼠的影響
Nature Medicine：「腸道微生物+膽汁酸+白介素22」協同治療，可顯著改善多卵巢綜合症
研究名稱：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome
期刊：Nature Medicine
發表時間：2019年7月
IF：30.641
DOI:10.1038/s41591-019-0509-0
2019年7月22日，《Nature Medicine》刊登了一篇來自北大三院喬傑團隊的研究成果，闡述了腸道菌群是如何影響多囊卵巢症候群（PCOS）的發生和調控的，同時，該研究也指出改變「腸道微生物區系+改變膽汁酸代謝和/或提高IL-22水平」的協同治療方案對多囊卵巢症候群的治療有一定價值。
多囊卵巢症候群的主要特徵包括：雄激素過多、排卵功能障礙和多囊卵巢，並且通常伴有胰島素抵抗。尤其是排卵功能障礙和胰島素抵抗的機制始終不明，因而限制了多囊卵巢症候群治療的發展。
為此，研究人員對腸道微生物群及其代謝產物對多囊卵巢症候群相關卵巢功能障礙和胰島素抵抗的調節作用進行了研究。
結果表明，
多囊卵巢症候群患者的腸道擬桿菌屬（Bacteroides vulgatus）顯著升高，同時伴隨有甘胺脫氧膽酸和牛磺熊去氧膽酸水平的顯著降低。
當將多囊卵巢症候群患者的的腸道菌群移植給小鼠後，小鼠也表現出了卵巢功能破壞、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變、IL-22分泌減少和不育等症狀。這一結果與PCOS患者IL-22水平降低一致。
而給予膽汁酸或IL-22治療，可以顯著改善多囊卵巢症候群小鼠的症狀。
圖6:微生物-膽汁酸-白介素-22軸協同治療可改善小鼠的胰島素抵抗和卵巢功能障礙
細菌代謝物可致兒童早期免疫功能障礙，提高過敏和哮喘易感性
研究名稱：Elevated faecal 12,13-diHOME concentration in neonates at high risk for asthma is produced by gut bacteria and impedes immune tolerance
期刊：Nature Microbiology
發表時間：2019年7月
IF：14.3000
DOI:10.1038/s41564-019-0498-2
2019年7月22日，《Nature Microbiology 》刊文指出，由細菌產生的一種叫做「12,13-diHOME」的化合物會降低調節T細胞（regulatory T cells,Treg）的數量和活性，導致兒童早期免疫功能障礙，使他們在之後的生活中更易患過敏和哮喘。
調節T細胞是一組關鍵免疫細胞，已被證實可以抑制過敏性炎症。而12,13-diHOME來源於由細菌環氧化物水解酶。每毫克新生兒糞便中所含的12,13-diHOME每增加一納克，就會使得兒童期發生特應性過敏以及哮喘增加5倍。
對此，本文通訊作者、來自加州大學舊金山分校的醫學教授 Susan Lynch博士指出，「我們在新生兒腸道中發現了一種特殊的細菌脂質，它會引發和促進與過敏性哮喘相關的免疫功能障礙。這一發現為通過早期腸道微生物幹預來預防這些疾病的發生鋪平了道路，並可用於評估哪些嬰兒在童年時期有患此病的風險。」
圖7:新生兒糞便中的12,13-diHOME和3EH基因濃度的增加與兒童過敏、溼疹及哮喘發生有關
往期weekly
👇👇👇點擊閱讀原文，了解更多人體微生態研究