肥胖導致腫瘤細胞和免疫細胞為爭奪「代謝燃料」而戰

2022-01-09 榕城婦瘤

圖｜（來源於Cell）

肥胖，已經成為全世界範圍內的「流行病」，是21世紀最重要的公共衛生問題之一。來自世界衛生組織的數據顯示：每年有超過400萬人死於超重或肥胖,成人和兒童的超重和肥胖率持續增長，從1975年到2016年，全球5-19歲超重或肥胖兒童和青少年的患病率從4%上升到18%，增幅超過四倍。曾經只在高收入國家被認為是一個問題，現在超重和肥胖在中低收入國家，特別是在城市環境中急劇上升。絕大多數超重或肥胖兒童生活在發展中國家，其增長率比發達國家高出30%以上。

肥胖是一個主要的癌症危險因素,已被證實與至少13種癌症相關。肥胖能誘發機體代謝的系統性紊亂，導致血脂異常、高膽固醇血症、胰島素抵抗、激素水平失衡、慢性炎症等。還有研究表明肥胖相關腸上皮轉錄和表觀遺傳的細胞改變，有利於結直腸腫瘤的發生。以往對肥胖和癌症的研究主要集中在腫瘤的內在效應或內分泌腫瘤細胞調節軸上，而肥胖誘導的全身代謝改變如何影響局部腫瘤微環境(TME)中的免疫細胞尚不清楚。

2020年12月9日，一篇刊登在國際學術雜誌Cell上題為 Obesity Shapes Metabolism in the TumorMicroenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity 的文章中，該作者團隊利用基因組學、代謝組學、蛋白組學，以及多重組織成像、scRNA-Seq等方法，對高脂飲食誘導下不同癌症類型的小鼠模型進行研究，提出肥胖會損害免疫細胞功能，加速腫瘤細胞生長的觀點。

圖｜高脂飲食幹擾CD8+T細胞的代謝，從而損害其抗腫瘤活性（來源於Cell）

  肥胖導致腫瘤細胞和免疫細胞為爭奪「代謝燃料」而戰，為了揭示肥胖誘導的全身代謝改變對局部腫瘤微環境的影響，該研究團隊構建了不同癌症類型的小鼠模型，並給予小鼠正常或高脂飲食，觀察腫瘤微環境中不同細胞類型和分子的變化，結果表明，高脂飲食（HFD）誘導的肥胖通過損害TME中CD8+T細胞功能加速腫瘤生長，故如果通過實驗消除小鼠的CD8+T細胞的影響，飲食不會影響腫瘤的生長速度。

有趣的是，高脂飲食（HFD）減少了TME中CD8+T細胞的數量，而不會減少人體其他部位的CD8+T細胞。同時該團隊還發現腫瘤中剩餘CD8+T細胞活性降低，而把細胞分離在體外條件下培養，它們又具有正常活性。這表明在HFD環境下重塑了免疫細胞增殖和代謝，並沒有涉及CD8+T細胞激活內在缺陷，是TME中某些物質削弱了CD8+T細胞功能。該團隊利用scRNA-seq技術在單細胞解析度水平，繪製腫瘤細胞轉錄圖譜，詳細描述了它是如何隨著飲食誘導的肥胖而變化的，結果顯示TME中免疫細胞對HFD進行獨特的代謝適應，而T細胞的差異最顯著，集中表現為中心碳代謝途徑表達的改變。

通過對基因表達模式的分析，該團隊發現腫瘤和CD8+T細胞對肥胖表現出獨特的代謝適應性。腫瘤細胞適應增加脂肪酸的利用，而CD8+T細胞則不會，腫瘤細胞對在TME中脂肪酸攝取的增強使T細胞缺乏脂肪酸，從而損害CD8+T細胞的增殖、生存和效應功能。

研究團隊利用蛋白組學、單細胞基因分析等方法，確定了腫瘤微環境中腫瘤細胞和免疫細胞與飲食有關的代謝途徑變化。更重要的是，該團隊發現了一個名為PHD3的蛋白，這是一種在正常細胞中被證明可以抑制過度脂肪代謝的蛋白質。在癌細胞中過度表達PHD3，顯著降低了腫瘤細胞對脂肪酸的攝取，表明在腫瘤細胞中維持高PHD3表達可改善HFD小鼠的抗腫瘤T細胞反應，並減輕HFD對抗腫瘤免疫的影響。多條證據顯示HFD誘導的腫瘤局部代謝重組改變了TME中燃料分配，並降低抗腫瘤免疫。

CD8+T細胞是疫苗研發、CAR-T細胞療法等諸多精準癌症療法的關注熱點，是否可以通過阻斷小鼠腫瘤細胞的代謝重編程來增加T細胞數量和活性從而提高抗腫瘤免疫能力？雖然目前的研究結果還無法確定PHD3是否是最佳治療靶標，但這一發現為通過其代謝缺陷來對抗癌症的新策略打開了大門，為針對癌症代謝治療策略和改善免疫療法帶來了新的思路。

【參考文獻】

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