中國實用內科雜誌
實至名歸 用者為尚
來源：中國實用內科雜誌（ID：zgsynkzz）
作者：何婉雪，解立新
作者單位：中國人民解放軍總醫院
本文刊登於《中國實用內科雜誌》2020年第40卷第12期專家論壇欄目
DOI：10.19538/j.nk2020120109
引用本文：何婉雪，解立新. 老年重症感染患者免疫失衡的發病機制及免疫靶向治療策略[J]. 中國實用內科雜誌, 2020, 40(12): 1005-1009.
解立新，教授、主任醫師、博士生導師，中國人民解放軍總醫院呼吸與危重症醫學部主任。中華醫學會呼吸病分會全國委員兼呼吸治療學組組長、危重症學組顧問，中國感染病專業委員會常委兼秘書長，中國康復醫學會呼吸康復專業委員會、中國醫師協會急救與災難專業委員會、中國呼吸醫師協會危重症專業委員會、中國呼吸醫學裝備分會副主任委員。
正文如下
近年來，老年人口的數量和比例在全球範圍內顯著增加。2013年全球60歲以上的人口為8.41億，是1950年的4倍，預計到2050年將超過20億[1]。老年患者機體免疫系統功能下降，即免疫衰老，致使其易患感染性疾病，且更易進展為重症感染，出現免疫過度與免疫抑制並存的免疫失衡，繼發二次感染和多器官功能障礙，預後更差，病死率升高。基於近期爆發的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中國7萬餘病例研究發現，老年人為其易感人群，佔總確診人數的31.2%[2]。且老年COVID-19患者更易進展為重型和危重型，可迅速發展為急性呼吸窘迫症候群、膿毒症休克和多器官功能障礙乃至衰竭[3]。此外，老年COVID-19患者預後更差，>80%的死亡病例是≥60歲的患者，≥80歲的患者病死率高達14.8%，進一步驗證了老年患者重症感染髮病率、病死率升高這一殘酷現實[2]。
1 老年重症感染患者的臨床特點
重症感染的發病率隨年齡的增加呈指數增長，老年患者發生重症感染的相對風險比年輕患者高13.1倍[4]。且老年重症感染患者的臨床表現通常不典型，20%~30％的老年感染患者發熱反應遲鈍甚至缺失，還可出現一系列非典型臨床表現，包括精神狀態改變、嗜睡、頭暈、呼吸急促、食欲不振等[5]。老年患者C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-6和降鈣素原等感染生物標誌物的基線水平升高，進一步加大了診斷難度[6]。且老年患者在器官老化和多種慢性疾病的基礎上，更易發生由感染導致的、短時間內序貫或同時發生2個及以上的器官功能障礙或衰竭的症候群，即感染誘發的老年多器官功能障礙症候群（infection-induced multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，i-MODSE）[7]。據報導，重症感染患者病死率隨年齡增加直線上升，年輕患者病死率約為17.7％，老年患者約為27.7％，表明年齡是重症感染患者病死率的獨立預測因子[4]。此外，老年重症感染倖存者在出院後更可能出現合併症，影響其長期生存質量。據報導，約50%的老年重症感染倖存者在出院後的2年內死亡[8]。因此，老年重症感染患者發病率高、臨床表現不典型、預後差、病死率高，需予以重點關注。
2 免疫衰老及其對重症感染的影響
2.1 機體正常免疫防禦反應 在正常情況下，人體的固有免疫和適應性免疫系統相互協調，共同發揮強有力的免疫防禦作用，保護機體不受病原體的侵害。固有免疫系統是機體抵禦病原體的第一道防線，固有免疫細胞是其重要組成部分，包括中性粒細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）、樹突狀細胞（DCs）等，通過抗原非特異免疫機制迅速募集到感染部位，吞噬病原體從而清除感染。固有免疫細胞的另一重要作用是作為抗原呈遞細胞（APC），攝取加工抗原並呈遞給適應性免疫細胞，誘導有效的適應性免疫應答，是連接固有免疫和適應性免疫的橋梁。適應性免疫細胞包括T淋巴細胞和B淋巴細胞，在APC呈遞的特異性抗原肽的刺激下被激活，增殖分化為效應細胞，在感染清除後轉變為記憶細胞，再次遇到相同病原體時迅速增殖分化為效應細胞，發揮更迅速的保護作用。B淋巴細胞增殖分化為可分泌抗體的漿細胞，在體液免疫中發揮核心作用。活化的效應T細胞包括輔助性T細胞（CD4+T細胞）和細胞毒性T細胞（CD8+T細胞），其中，CD4+T細胞在不同細胞因子的誘導下可分化為不同細胞亞群，包括輔助性T細胞（Th）1、Th2、Th17和調節性T細胞（Tregs），在多種免疫反應中均起重要作用，這些細胞亞群間的平衡對於維持適當的免疫反應具有重要意義。
2.2 重症感染的免疫功能狀態 重症感染是人體對感染反應失調而產生的危及生命的器官功能損害，免疫失衡是重症感染發生發展的關鍵機制之一[9]。在疾病早期，固有免疫細胞如中性粒細胞、單核巨噬細胞、NK細胞等在病原體的刺激下持續激活，釋放大量促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6等，從而使重症感染初期即可出現免疫過度和炎症風暴，繼發持續性器官損傷，危及患者生命。近期爆發的COVID-19重症感染患者即是典型的免疫過度和炎症風暴的臨床案例[3]。隨著病情進展，持續的炎症反應導致APC功能紊亂，人類白細胞抗原（HLA-DR）表達減少，抗原呈遞功能下降，不能有效誘導適應性免疫細胞應答。且抑制性免疫細胞亞群過度激活，分泌大量IL-10等抗炎細胞因子，同時激活細胞凋亡相關信號通路，導致大量淋巴細胞凋亡，導致固有免疫和適應性免疫均嚴重受損，從而繼發免疫抑制甚至免疫耗竭，患者二次感染概率顯著增加[10]。
2.3 免疫衰老對老年重症感染患者的影響 老年患者重症感染的易感性增加、病死率升高，與老年人解剖結構與生理改變、患有基礎疾病及免疫衰老密切相關。免疫衰老，是機體固有和適應性免疫系統中各免疫組分發生年齡相關性改變的綜合結果，從而導致老年重症感染患者免疫失衡更為明顯，病死率明顯增高[11]。
在固有免疫系統中，中性粒細胞、單核巨噬細胞、NK細胞、DCs等固有免疫細胞發揮核心作用，通過Toll-樣受體（Toll-like receptor，TLR）等模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）識別病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），觸發下遊多種信號通路。免疫衰老引起固有免疫細胞表面的TLR表達和功能改變，核因子（NF）-κB、p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）等炎性信號通路表達減弱，TNF-α、IL-1β和IL-6等效應分子生成減少，吞噬能力減弱[12-13]。此外，免疫衰老還可引起固有免疫細胞的遷移能力下降、趨化反應減弱、胞葬作用受損，導致其清除感染病灶和凋亡細胞的能力減退，對繼發感染的易感性增加，並可能導致過度炎性反應和組織損傷，患者病死率升高[14-15]。HLA-DR主要分布於APC表面，APC攝取、加工抗原，通過HLA-DR形成抗原肽複合物，並呈遞給適應性免疫細胞，誘導有效適應性免疫反應，因此HLA-DR是固有免疫激活適應性免疫的重要分子。免疫衰老導致HLA-DR表達明顯減少，APC抗原呈遞能力減弱，顯著削弱了適應性免疫反應[16]。固有免疫細胞發生諸多年齡相關性改變，其潛在機制包括AKT磷酸化水平降低、線粒體功能障礙、組胺修飾以及核因子κB抑制蛋白（IκB）-α信號傳導障礙等[17-19]。
在適應性免疫系統中，T淋巴細胞和B淋巴細胞在病原體或APC的刺激下特異性激活，進而啟動強大且有效的抗感染免疫反應。胸腺是T細胞發育、分化、成熟的場所，隨著年齡的增加逐漸退化，導致初始T細胞減少、終末分化記憶性T細胞增加，對新抗原的反應能力下降[20]。在衰老過程中，細胞表面糖基化改變、T細胞受體多樣性下降，導致T細胞受體相關信號通路減弱。同時由於端粒縮短和表觀遺傳重編程，衰老T細胞的活化、增殖、分化功能均減弱，其誘導有效免疫反應的能力減退[21-23]。此外，衰老的APC抗原呈遞能力減退，CD80、CD86等共刺激分子表達下降，這些固有免疫細胞的年齡相關性改變導致T細胞免疫反應的啟動環境缺陷，進一步加重了老年患者T細胞功能障礙[24]。Tregs儘管只佔T細胞的一小部分，但具有強大的免疫抑制功能，在維持免疫穩態方面發揮重要作用。免疫衰老導致Tregs數量增加、免疫抑制功能增強，進一步加重免疫衰老，致使老年重症感染患者對病原體的免疫應答能力受嚴重抑制[25]。B細胞的年齡相關性改變是免疫衰老的另一重要組成部分。骨髓微環境隨著年齡的增長發生顯著改變，導致造血幹細胞分化能力下降，B細胞數量明顯減少[26]。且衰老的B細胞產生的抗體滴度降低、親和力下降，免疫球蛋白的保護作用降低，體液免疫反應減弱[27]。
因此，老年重症感染患者由於免疫衰老，固有和適應性免疫系統中各免疫細胞數量改變、亞群失衡、功能障礙，免疫失衡更加明顯，對繼發感染的易感性顯著增加，病死率升高。
3 老年重症感染患者免疫功能障礙的潛在機制
老年重症感染患者的免疫功能障礙比年輕患者更加嚴重。由於免疫細胞數量的穩定在維持其功能中起重要作用，中樞和外周免疫器官的年齡相關性退化導致大多數免疫細胞數量減少，進而影響其免疫功能。研究報導，衰老和重症感染可協同促進細胞凋亡，這可能是由線粒體功能障礙所致[28]。Escames等[29]研究表明，衰老和重症感染均促使線粒體產生一氧化氮和自由基，進一步生成一氧化氮合酶，從而抑制線粒體呼吸鏈並加重線粒體損傷，導致更嚴重的細胞凋亡。線粒體功能障礙還可減少ATP這一免疫細胞行使功能所必需的直接能量物質的產生，因此，ATP的嚴重缺乏可能是老年重症感染患者體內免疫細胞無反應的重要原因之一[30]。此外，細胞代謝是調節炎症反應的關鍵機制之一，細胞代謝失衡可能在老年重症感染患者後期的免疫麻痺中起關鍵作用[31]。DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質重塑等表觀遺傳的改變，可能是老年重症感染患者免疫功能障礙的基礎[32-33]。
4 老年重症感染患者的免疫靶向治療策略
免疫失衡是重症感染發生發展的關鍵機制之一，而免疫衰老導致老年重症感染患者免疫失衡更為明顯，涉及固有和適應性免疫系統的各類細胞的複雜改變。這些免疫細胞不僅自身發生顯著改變，還可通過相互作用形成巨大而複雜的調節網絡，是老年重症感染患者預後不良和病死率增加的主要原因。因而以固有和適應性免疫系統中的各類免疫細胞為靶點的免疫靶向治療策略，可能在老年重症感染患者中具有良好的臨床應用前景。
4.1 固有免疫細胞靶向治療 固有免疫細胞介導對感染的快速反應，且作為APC可有效誘導適應性免疫反應，因而固有免疫細胞的功能障礙可作為免疫治療靶點。老年重症感染患者吞噬細胞（中性粒細胞、單核巨噬細胞）出現募集減少、吞噬功能減弱、趨化反應受損等功能障礙，而粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和幹擾素（IFN）-γ作為可刺激吞噬細胞生成的細胞因子，目前均已用於增強重症感染患者吞噬細胞功能的臨床試驗[10，34-35]。已有研究表明，使用重組IFN-γ或GM-CSF治療重症感染患者，可增強單核巨噬細胞的吞噬作用並提高HLA-DR的表達，提高患者生存率[36-37]。因此，GM-CSF、G-CSF和IFN-γ可能通過促進吞噬細胞的生成及成熟，逆轉吞噬細胞功能障礙，從而改善老年重症感染患者的預後。DCs作為功能最強大的APC，是免疫反應的關鍵協調者，其數量的減少和功能的減退極大地影響了機體免疫反應。FMS樣酪氨酸激酶3配體（FLT3L）是一種可改善DCs功能的生長因子，可能通過增強DCs增殖及功能，從而改善老年重症感染患者的免疫抑制狀態，是靶向老年重症感染患者DCs的可能免疫調節藥物[38]。
4.2 適應性免疫細胞靶向治療 適應性免疫細胞在抗感染過程中發揮強有力的免疫功能，可靶向其在老年重症感染患者中的數量改變和功能障礙進行免疫治療。老年重症感染患者CD4+T和CD8+T細胞的數量減少、功能減退，Tregs數量增加、免疫抑制功能增強，而IL-7對T細胞的發育、維持和發揮功能方面至關重要，並可負調控Tregs的生成，因而IL-7可能成為改善老年重症感染患者預後的有效免疫治療靶點[39-40]。研究表明，IL-7可改善T細胞的多種功能：通過上調B淋巴細胞瘤（Bcl）-2表達來抑制T細胞凋亡；增加TCR多樣性；增加細胞黏附分子的表達，從而使T細胞更精確地遷移到感染部位[41]。由於IL-7也可改善老年人的免疫功能，因而IL-7在老年重症感染患者的免疫調節治療中具有良好的臨床應用前景[42]。此外，老年重症感染患者T細胞表面的程序性死亡受體（PD）-1及其配體（PD-L1）表達明顯增加，並通過產生抑制性信號來抑制T細胞的增殖和功能，與T細胞耗竭密切相關。研究表明，PD-1和PD-L1抗體可增加重症感染小鼠的病原體清除率，改善免疫應答，提高存活率[43]。由於PD-1和PD-L1抗體具有逆轉T細胞功能障礙的能力，因此可能成為改善老年重症感染患者長期生存的潛在免疫治療靶點。
儘管近年來對於重症感染相關的診療技術不斷提高，年齡仍是重症感染患者預後不良的關鍵因素。由於免疫衰老，老年患者對重症感染的免疫反應尤為特殊，涉及各免疫組分的複雜改變。因此，準確地檢測老年重症感染患者免疫失衡的動態變化，明確其潛在機制，在此基礎上適時應用免疫聯合靶向治療進行有效幹預，對於老年重症感染患者的治療及疾病轉歸具有重大臨床意義。
參考文獻（略）
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