iNature：2018年5月15日，廈門大學林聖彩研究組在Nature Communications在線發表另外題為「Tip60-mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate」的研究論文，該論文揭示了Tip60和lipin1乙醯化在脂肪合成中的基本作用，並且適當調節lipin1乙醯化可能是減輕肥胖及其相關代謝紊亂/疾病的有前景的策略。
在真核生物中，三醯甘油（TAG）是允許生物體在營養缺乏期間存活的主要能量儲存分子【1,2】。然而，脂肪細胞中過量的TAG合成和儲存可能導致肥胖，這是一種全球性流行病，包括2型糖尿病，心血管疾病和某些類型的癌症【3-7】。在大多數哺乳動物組織中，TAG生物合成主要通過甘油-3-磷酸途徑，通過保守酶包括甘油-3-磷酸醯基轉移酶（GPAT），1-醯基甘油-3-磷酸醯基轉移酶（AGPAT），磷脂酸磷酸水解酶（PAPs）/脂質和二醯甘油醯基轉移酶（DGATs）。還值得一提的是，甘油激酶（GK）和甘油-3-磷酸脫氫酶都通過提供底物甘油-3-磷酸來促成該途徑。在小腸中，涉及單醯甘油醯基轉移酶（MGAT）的替代途徑是高度活躍的【2】。
作為以脂代謝障礙為特徵並具有幾乎完全脂肪損失的脂肪肝營養不良小鼠模型中發現的突變基因，Lpin1編碼催化磷脂酸（PA）去磷酸化形成二醯甘油（DAG）的酶，TAG倒數第二步合成【8,9】。除了其作為PAP的功能之外，lipin 1還作為DNA結合轉錄因子的共調節劑，例如過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族成員，甾醇應答元件結合蛋白1（SREBP1）和活化的T細胞的核因子c4（NFATc4）【8,10,11】。有趣的是，脂肪細胞特異性表達截短的脂蛋白1蛋白缺乏PAP活性但保留轉錄調節功能的小鼠表現出顯著減少的肥胖，表明單獨的脂蛋白1介導的PAP活性可以在脂肪細胞中的中間脂肪代謝中發揮重要作用【12】。與其他TAG生物合成酶（包括GPATs，AGPATs和DGATs）不同，lipin 1不是完整的膜蛋白【2,8,9】。因此，它需要從細胞質轉位到內質網膜（ER）。然而，如何實現這種跨區域化過程並對脂肪酸的可利用性進行調節，目前尚不清楚。
HIV-1 Tat相互作用蛋白60（Tip60）是高度保守的NuA4乙醯轉移酶複合物的催化亞基，在DNA損傷修復，檢查點激活，p53導向的凋亡，衰老和自噬過程中發揮關鍵作用【13-15】。儘管Tip60主要作為轉錄調節因子進行了研究，但越來越多的證據表明Tip60還通過直接相互作用和乙醯化非轉錄調節因子作為信號轉導通路中的關鍵介質，如Ras / p38信號通路和胰島素/ AKT信號通路，然而，Tip60的生理功能，特別是在體內成年動物的代謝控制中，基本上未知，因為由Tip60基因的破壞引起的早期胚胎致死性【16,17】。
在目前的工作中，廈門大學林聖彩研究組發現表達Tip60S86A等位基因的小鼠編碼活性較低的S86A-Tip60突變體，表現出肥胖症的嚴重減少，並且產後Tip60SA / SA雌性不能產生足夠的TAG來維持新生幼仔的存活。此外，林聖彩研究組發現lipin 1從細胞質向ER膜轉移以及TAG合成，本質上依賴於Tip60介導的lipin 1乙醯化，其被去乙醯酶Sirt1抑制。這些結果突出了Tip60和lipin1乙醯化在脂肪合成中的基本作用，並且適當調節lipin1乙醯化可能是減輕肥胖及其相關代謝紊亂/疾病的有前景的策略。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-018-04363-w
參考文獻：
1.Coleman, R. A. & Mashek, D. G. Mammalian triacylglycerol metabolism: synthesis, lipolysis, and signaling. Chem. Rev. 111, 6359–6386 (2011).
2. Ahmadian, M., Duncan, R. E., Jaworski, K., Sarkadi-Nagy, E. & Sul, H. S. Triacylglycerol metabolism in adipose tissue. Future Lipidol. 2, 229–237 (2007).
3. Baur, L. A., Hazelton, B. & Shrewsbury, V. A. Assessment and management of obesity in childhood and adolescence. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 8, 635–645 (2011).
4. Krahmer, N., Farese, R. V. Jr & Walther, T. C. Balancing the fat: lipid droplets and human disease. EMBO Mol. Med. 5, 973–983 (2013).
5. Kusminski, C. M., Bickel, P. E. & Scherer, P. E. Targeting adipose tissue in the treatment of obesity-associated diabetes. Nat. Rev. Drug. Discov. 15, 639–660 (2016).
6. Van Gaal, L. F., Mertens, I. L. & De Block, C. E. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 444, 875–880 (2006).
7. Font-Burgada, J., Sun, B. & Karin, M. Obesity and cancer: the oil that feeds the flame. Cell Metab. 23, 48–62 (2016).
8. Phan, J. & Reue, K. Lipin, a lipodystrophy and obesity gene. Cell Metab. 1,73–83 (2005).
9. Reue, K. & Brindley, D. N. Thematic Review Series: Glycerolipids. Multiple
roles for lipins/phosphatidate phosphatase enzymes in lipid metabolism. J.
Lipid Res. 49, 2493–2503 (2008).
10. Kim, H. B. et al. Lipin 1 represses NFATc4 transcriptional activity in adipocytes to inhibit secretion of inflammatory factors. Mol. Cell Biol. 30, 3126–3139 (2010).
11. Peterson, T. R. et al. mTOR complex 1 regulates lipin 1 localization to controlthe SREBP pathway. Cell 146, 408–420 (2011).
12. Mitra, M. S. et al. Mice with an adipocyte-specific lipin 1 separation-offunctionallele reveal unexpected roles for phosphatidic acid in metabolic regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 642–647 (2013).
13. Doyon, Y. & Cote, J. The highly conserved and multifunctional NuA4 HAT complex. Curr. Opin. Genet. Dev. 14, 147–154 (2004).
14. Squatrito, M., Gorrini, C. & Amati, B. Tip60 in DNA damage response and growth control: many tricks in one HAT. Trends Cell Biol. 16, 433–442 (2006).
15. Lin, S. Y. et al. GSK3-TIP60-ULK1 signaling pathway links growth factor deprivation to autophagy. Science 336, 477–481 (2012).
16. Zheng, H. et al. A posttranslational modification cascade involving p38, Tip60,and PRAK mediates oncogene-induced senescence. Mol. Cell 50, 699–710(2013).
17. Hu, Y. et al. Homozygous disruption of the Tip60 gene causes early embryonic lethality. Dev. Dyn. 238, 2912–2921 (2009).
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