原創 葛金華 醫學界內分泌頻道
不想錯過每日推送？
戳上方藍字「醫學界內分泌頻道」關注我們
並點擊右上角「···」菜單，選擇「設為星標」
一文總結引起男性乳腺發育症的藥物！
治療反流性食管炎的常用藥引起男性乳腺發育症的案例[1，2]：
案例1：患者，男，49歲。因反覆發作性胸骨後燒灼感伴反酸2年餘就診，經內窺鏡檢查診斷反流性食管炎，每日晨間服用奧美拉唑膠囊20mg，用藥6周後臨床症狀得到改善，但治療期間出現右側乳房增大，有觸痛，無結節，經乳腺鉬靶攝影及乳腺正側位片檢查，診斷為右側乳腺增生。查肝功能、垂體CT、性激素（泌乳素、孕酮、雌二醇、睪酮、促卵泡刺激素）等未見異常，停用奧美拉唑2周後，乳房腫痛症狀好轉，間歇停藥半年後，反酸發作明顯，再次服用奧美拉唑20mg治療，3周後又出現右側乳房增大，停用該藥後乳房腫大症狀得到改善。
案例2：患者，男，23歲。因不思飲食、噯氣、反酸，自行口服多潘立酮片10mg，1日3次，第10天左右，出現兩側乳房增大，乳暈色深，能觸及乳暈下腺體樣組織，遂停用多潘立酮，乳房腫脹消失，恢復正常。
以上2例為藥源性男性乳腺發育症，故停用藥後，乳腺發育得到改善。
臨床上，我們會碰到一些男性患者乳房異常發育，這時需要警惕藥物引起的男性乳腺發育症——詳細詢問病史、用藥史，梳理出引起該不良反應的藥物。
哪些藥物可引起男性乳腺發育？臨床該如何預防和治療？我們一起學習吧！
藥源性男性乳腺發育症是什麼？
藥源性男性乳腺發育症是藥物引起的男性體內雌激素和雄激素比例失調，導致乳房異常增大的病症，在男性乳腺發育症中佔10%～25%。
臨床表現為乳房增大，乳暈隆起，以乳頭為中心，其下可觸及發育肥大的乳腺組織，邊界清楚，直徑＞2cm，有脹痛、壓痛、泌乳等症狀。實驗室檢查可見血清和尿液中雌二醇、雌三醇水平升高，血清促黃體生成素和卵泡刺激素以及睪酮水平降低。雖然大部分病例的損害是可逆的，但是對患者生活及心理上造成的影響不可忽視。
怎麼吃了藥？乳房就大了？
藥源性男性乳腺發育症的發病機制可概括為以下9個方面：
發病機制
①減少體內雄激素的合成；
②增加雄激素代謝；
③減少雌激素代謝；
④與性激素結合蛋白（SHBG）結合，置換出雌激素，使游離的雌激素增加；
⑤增加芳香酶活性；
⑥抑制5α-還原酶，阻斷睪酮轉化為雙氫睪酮；
⑦阻斷雄激素受體，刺激睪酮合成和釋放進而促進雌激素合成；
⑧高泌乳素，促進乳腺發育；
⑨外源性補充雌激素或其他。
臨床該如何診斷？
男性乳腺發育症是一種在體格檢查時相對容易發現的疾病，通過病史、用藥史和體格檢查可診斷。
實驗室檢查（包括但不局限）：
患者早期X線影像與正常男性乳腺組織相似，只是乳腺組織增大，晚期則腺體密度增高，均勻或不均勻。
哪些藥是誘發男性乳房發育的「元兇」？
■ 抑制睪酮合成的藥物
酮康唑為咪唑類抗真菌藥，其作用機制可能與阻斷參與雄激素合成的細胞色素P450酶有關，導致體內睪酮和雄烯二酮的合成障礙，血中雌激素/雄激素的比例上升，引起男性乳房發育。
多項研究顯示酮康唑可引起男性乳房發育，有研究指出34例庫欣症候群患者服用該藥以600mg/d進行治療，服用4個月後，約1/6的患者出現了男性乳房發育的症狀。
螺內酯為甾體類結構的弱效利尿藥。
與雄激素受體結合，通過增加睪酮清除和阻止其合成，導致體內睪酮循環量降低；
與性激素結合蛋白結合，發揮抗雄激素作用，置換出與性激素結合蛋白結合的雌激素；
加快周邊組織中睪酮轉化為雌二醇。
患者一般停藥3～6個月後，體內睪酮可顯著增加，雌激素降低，男性乳腺發育症的症狀可緩解。
一項隨機、雙盲對照研究納入30名健康受試者，其中10名男性受試者以100mg/qd服用該藥，3名受試者出現乳房發育症狀。8名男性受試者200mg/qd服用該藥，5名受試者出現上述症狀。而服用安慰劑的12名健康志願者均未出現該不良反應。
另外一項前瞻性研究顯示，9名健康男性志願者以400mg/qd用法服用螺內酯24周後，6名志願者出現上述症狀。
臨床常用化療藥（甲氨蝶呤、環磷醯胺、卡莫司汀等）可通過破壞產生睪酮的睪丸間質細胞導致睪酮合成受阻；還可升高血漿中卵泡刺激素、促黃體生成素和雌二醇濃度，誘發男性乳腺發育症。
伊馬替尼和舒尼替尼為靶向抗腫瘤藥物，通過阻斷絡氨酸激酶參與的睪酮合成，誘發男性乳腺發育症。一項研究顯示，38例服用伊馬替尼治療慢性白血病的男性患者，16例服用劑量為400mg/d，其餘22例600～800mg/d，治療時間為6～30個月（平均為25.5個月），7例患者出現男性乳腺發育症（18%）。
■ 抑制睪酮作用的藥物
雄激素受體阻斷劑：比卡魯胺、氟他胺和尼魯米特，主要用於晚期前列腺癌治療。該類藥物為睪酮和雙氫睪酮胞質受體的競爭性拮抗劑，可抑制睪酮對下丘腦-腺垂體-睪丸軸的負反饋作用，刺激睪酮合成和釋放進而促進雌激素合成，導致雌激素/雄激素比例升高，誘發男性乳腺發育症。該不良反應在這類藥物中極為常見，常發生於初始治療的1年之內，發生率約為40%～70%。
5α-還原酶抑制劑：5α-還原酶可以使睪酮轉化成活性更強的雙氫睪酮，5α-還原酶抑制劑（非那雄胺、度他雄胺）可抑制睪酮向雙氫睪酮轉化，促進睪酮在肝臟內轉化為雌二醇，使體內雌激素/雄激素比例增加，誘發男性乳腺發育症。
一項隊列研究納入14772例接受非那雄胺治療的患者，其中有59例出現乳房脹痛，其中4例進展為男性乳腺發育症，停藥2個月內2例患者上述症狀消失。
H2受體阻滯劑：西咪替丁為H2受體阻滯劑，通過阻斷雙氫睪酮與靶器官的受體結合而發揮抗雄激素作用，長期應用可引起男性乳房發育。
■ 高雄激素血症引起高雌激素血症
男性患者補充足量的睪酮或體內分泌睪酮過多可能在腺外芳香化酶的作用下轉化為雌激素，導致雌激素/雄激素比例失衡，誘發男性乳腺增生。戈舍瑞林和亮丙瑞林為促性腺激素釋放激素類似物，可促使垂體釋放促黃體生成素和促卵泡激素，對垂體-性腺起興奮作用，導致體內雄性激素分泌增加。人絨促性素為胎盤滋養層細胞分泌的一種促性腺激素，存在於妊娠期婦女的尿液和血液中，其結構與垂體分泌的促黃體生成素極為相似，但促卵泡激素樣作用甚微，對於男性垂體促性腺激素分泌不足的患者，補充該藥可使男性患者雄激素分泌增加。因而，睪酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林和人絨促性素均可導致體內雄性激素水平升高。
■ 高雌激素血症或雌激素作用過強
雌激素誘發男性乳房發育的發生率為40%～80%，外源性補充雌激素可導致雌激素/雄激素比值升高，該比值增加還可刺激激素結合蛋白（SHBG）的合成，SHBG與睪酮的親和力遠比雌激素大，使血液中有生物活性的游離雌激素/雄激素比值增高，促進乳腺增生發育。此外，有文獻報導植物激素也可導致男性乳房發育，植物激素具有類似動物雌激素生物活性，能結合併激活哺乳類動物及人類的雌激素受體。植物雌激素多為雜環多酚類化合物，主要有異黃酮類、木脂素類和香豆素類，多來源於植物及其種子，與雌激素受體結合力最強的有大豆、甘草、紅丁香、麝香草、薑黃、蛇麻子和馬鞭草。
■ 高泌乳素水平所致
服用三環類抗抑鬱藥、抗精神病藥後，血漿催乳素（PRL）持續增高，在男性乳房發育中不起直接作用，可能是通過影響促性腺激素的分泌，從而出現繼發性睪丸功能減退、雄激素分泌減少。
止吐藥如多潘立酮、甲氧氯普胺等，為多巴胺受體拮抗藥，可通過阻斷多巴胺受體的作用，使泌乳素分泌增加，引起乳房脹大和溢乳。
■ 其他原因或多因素所致
此外，鈣通道阻滯劑、蛋白酶抑制劑、核苷逆轉錄酶抑制劑、酒精、阿片類藥物、抗結核藥、抗心律失常、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類、降脂藥、抗心衰藥均有男性乳房發育的相關報導，具體作用機制可能是由上述多種因素或者其他原因所致，仍需對其導致該疾病的相關機制進行探討。
表 誘發男性乳房發育的藥物
這樣做，避免出現男性乳腺異常發育！
臨床應用易誘發男性乳腺發育的藥物時需嚴格掌握適應證，避免給藥劑量過大、時間過長。
對於出現乳房脹痛、泌乳等不適症狀的患者應首先停用可疑藥物，多數患者在停藥1個月內症狀消失，乳房壓痛可緩解，乳腺纖維組織可變軟，數月內可自行消失。症狀不能自行消退者可給予抗雌激素藥他莫昔芬進行治療。隨機對照和非隨機對照研究均已經證實，他莫昔芬片20mg/d，服用1個月，乳房脹痛和壓痛的症狀可得到顯著改善。藥物治療對於新發的處於增殖活躍期的患者療效較好。對於時間超過1年或藥物治療不能恢復的患者，可採取手術切除乳腺組織，以消除患者緊張、焦慮的情緒。
參考文獻：
[1]周幹.奧美拉唑致男性乳腺增生1例[J].實用醫學雜誌，2000，16(5)：423.
[2]王金英，楊碧富，王華.多潘立酮致男性乳房發育症3例[J].藥物不良反應雜誌，1999，1(3)：185.
[3]張俊濤,徐小燕,包佐義.西咪替丁致男性乳房發育症1例[J].現代中西醫結合雜誌，1997，8(1)：118.
[4]廖二元，莫朝暉，張紅，等.內分泌代謝病學[M].第7版.北京:人民衛生出版社，2012：813-819.
[5]中華醫學會神經外科學分會，中華醫學會婦產科學分會，中華醫學會內分泌學分會.高催乳素血症診療共識[J].中華醫學雜誌，2011，91(3)：147-154
[6]韓景健，晏文華.男性乳腺發育症的病因及發病機制研究進展[J].中國美容整形外科雜誌，2020，31(2)：89-91.
[7]孔攀，張瑩瑩，邱新光.男性乳房發育症的診治進展[J].國際外科學雜誌，2017，44(9)：580-582.
[8]駱利元，馮斌.抗精神病藥物所致高泌乳素血症診療現狀[J].山西中醫學院學報，2015，16(6)：71-73，76.
本文首發丨醫學界內分泌頻道
本文作者丨葛金華
本文審核丨徐乃佳 主治醫師
責任編輯丨泡芙
原創聲明
本文原創，轉載需聯繫授權
-End-
原標題：《這些藥，竟會給男性「豐胸」？| 用藥「泌」訣》
閱讀原文