有絲分裂(mitosis)是動物細胞的基本分裂形式,該過程受到嚴格調控,以保證產生正常子代細胞,進而維持細胞的更新換代和人體的生長發育。當有絲分裂發生異常時,通常會激活細胞紡錘體組裝檢查點(spindle assemble checkpoint, SAC)【1】,延緩有絲分裂以修復異常。然而,一些細胞會「逃過」該監視過程分裂產生非整倍體子代細胞(aneuploidy),導致基因組失穩,促進細胞轉化和腫瘤進展。及時發現並清除這些異常細胞對於維持細胞基因組穩定和組織穩態至關重要。
2020年10月27日,軍事科學院軍事醫學研究院孫強研究員團隊、解放軍總醫院王小寧教授和首都醫科大學黃紅豔教授合作在老牌期刊Cell Death & Differentiation上發表了題為"p53-dependent Elimination of Aneuploid Mitotic Offspring by Entosis"的文章【2】。
該研究首次報導了一種全新的細胞有絲分裂監測(mitotic surveillance)機制,即,非整倍體子代細胞可以通過鑽入相鄰細胞,形成cell-in-cell結構,通過激活p53信號通路,誘導了一種非凋亡性細胞死亡,套亡(entosis,細胞在另一個細胞內的溶酶體通路死亡)。被選擇清除。
該機制闡述了細胞套亡(Entosis)的生理功能,發現了細胞周期調控之外的異常細胞清除新機制,同時揭示了p53基因在細胞水平維持上皮穩態和抑制腫瘤發生的新通路;一方面豐富了現有的有絲分裂監控機制(mitotic surveillance)的內涵,再次證明細胞鑽細胞(cell-in-cell)所具備的生理意義。重要的是,這一發現也為免疫系統的定義提出了新的挑戰,傳統免疫學概念認為,執行免疫功能的細胞主要是由骨髓發育而來的細胞(淋巴細胞,單核細胞和粒細胞等),這一發現表明上皮細胞同樣可以執行類免疫功能,實現自身穩定。
值的一提的是細胞胞內死亡現象(cell-in-cell death)是中國學者王小寧上世紀八十年代初發現和表述的,已獲領域認可,曾被The Scientist大幅報導。過去十年間,中國團隊還在該領域揭示和命名了兩個細胞鑽細胞重要現象,Emperitosis(套凋,目前發現的僅有兩種不同胞內死亡通路之一)和in-cell infection(病毒的非受體依賴性細胞感染途徑),具有明顯的引領地位。今年還分別在Front Cell Dev Biol雜誌報導了首個負性調控entotic cell-in-cell結構形成粘附蛋白家族分子—PCDH7【3】;在Cell Reports雜誌報導了調控entotic cell-in-cell結構形成的第三個核心元件—著力環【4】;在Signal Transduct Target Ther雜誌報導迄今為止國際上首個多中心、樣本量最大的cell-in-cell分型分析研究,發現腫瘤細胞內化免疫細胞形成的異質性cell-in-cell結構是人胰腺導管癌不良預後相關的獨立預測因素,尤其是對年輕的女性病人預測效力最強,遠強於傳統的組織學分級和TNM分期【5】,本次發現是對該領域的又一次重要貢獻。
細胞鑽細胞研究近十年才成為一個新熱點,中國的工作日益受到國際同行的關注,希望也引起國內同行的進一步關注,保持我國在該領域的領先地位。
該論文第一作者為軍事科學院軍事醫學研究院與華南理工大學聯合培養碩士研究生梁劍青(目前為復旦大學在讀博士生)、軍事科學院軍事醫學研究院助理研究員牛祖彪、首都醫科大學北京世紀壇醫院博士研究生張波和軍事科學院軍事醫學研究院碩士研究生於曉晨。軍事科學院軍事醫學研究院孫強研究員、解放軍總醫院王小寧教授、首都醫科大學北京世紀壇醫院黃紅豔教授為該論文的共同通訊作者。
研究人員利用細胞動態成像技術在人未轉化上皮細胞MCF-10A中觀察到,部分細胞有絲分裂過程中會出現短暫的分裂阻滯,隨後逃逸阻滯成功分裂,同時其產生的子代細胞會鑽入相鄰細胞中,形成cell-in-cell結構,進而死亡。
進一步研究顯示:有絲分裂阻滯導致的M期延長一方面上調細胞內的RhoA活性,另一方面導致DNA損傷的累積,激活下遊的p53信號通路,通過上調小G蛋白RND3促進RhoA活性在細胞內的極化分布,推動細胞內化形成cell-in-cell結構。進一步利用動態顯微成像(time lapse microscopy)結合螢光原位雜交(FISH)技術對內化細胞染色體數目分析顯示,內化細胞為非整倍體的子代細胞,抑制cell-in-cell結構形成介導的細胞套亡(Entosis)導致非整倍體細胞的顯著累積。(生物谷Bioon.com)