長效抗HIV藥物:第一期

2020-12-13 騰訊網

▉ 導讀

圖1

人類免疫缺陷病毒（HIV）是導致免疫缺陷症候群（AIDS），即「愛滋病」的罪魁禍首。愛滋病以體液傳播、潛伏期長、破壞人體CD4 T細胞為特點，是危害極大的傳染病。目前愛滋病較好的治療方式是抗逆轉錄病毒療法（ART），雖然ART並不能完全治癒愛滋病患者，但只要每天準時服藥，患者血液中的病毒載量會得到控制，始終保持在較低的水平。並且患者的免疫力也不會遭到病毒的破壞。ART一般會同時使用3種及以上的藥物同時服用，因此該療法也被稱為「雞尾酒療法」。雞尾酒療法取得了較好的臨床效果，基本上80%的患者體內的病毒都被較好地控制住了。

值得一提的是，雞尾酒療法由美籍華裔科學家何大一於1996年提出，因為他在愛滋病治療領域的巨大貢獻，當年他就成為了美國《時代》周刊年度風雲人物，登上了封面（圖2）。

圖2

然而，人類與AIDS的鬥爭還遠遠沒有結束，即使雞尾酒療法取得了振奮人心的效果，但由於每日準時服藥這種過於頻繁的服藥頻率，病人對於此療法的依從性（adherence）並不是特別好。這使得人們期望開發一些長效的（long-acting）、服藥頻率較低的藥物。最近被大家傳遍的在Nature上發表的「Clinical targeting of HIV capsidprotein with a long-acting smallmolecule」文章裡就開發出了這樣一種「打一針，管半年」的藥物。而這並不是第一款長效藥物，今日小編就帶大家來了解了解一些其他的治療性或是HIV暴露前預防性（PrEP）長效藥。

▉臨床研究中的長效抗艾藥物

a| Cabotegravir

圖3

Cabotegravir（CAB）是一款正在臨床試驗中的HIV整合酶抑制劑藥物，它的結構跟度魯特韋（dolutegravir，也是HIV整合酶抑制劑藥物）相似。然而前者在體外實驗中顯示出十分有效的抗HIV活性，即使是那些對其他HIV整合酶抑制劑產生抗藥性的HIV也不同程度的受到了Cabotegravir的抑制。

目前口服用的以及注射用的CAB都在臨床探索之中。口服用的CAB平均血漿半衰期為31.5小時，而注射用的CAB LA（LA=Long-Acting）（被製成了納米懸浮劑），無論給非愛滋病患者進行肌內注射還是皮下注射，注射後52周仍可在血液中保持著相當的濃度，並且CAB LA於人體的副作用也較小。

口服CAB可使得HIV RNA數量的大大減少（2.2~2.3 log10copies/ml），注射用的CAB LA正處於臨床Ⅲ期的非劣效性（noninferiority）試驗，用於評估有著高風險患愛滋可能的人群中預防愛滋病（PrEP）的效果，該試驗將8周肌內注射一次CAB LA與每日服用tenofovir/emtricitabine的效果相比較。

b| Rilpivirine

圖4

Rilpivirine（RPV）——利匹韋林，是一個非核苷逆轉錄酶抑制劑，已被FDA批准為HIV藥物，利匹韋林是作為雞尾酒療法中的一種藥物來使用的。在以前的臨床試驗中利匹韋林展現出了良好的抗HIV效果以及安全性。雖然在雞尾酒療法中其作為口服藥物，但是利匹韋林也可同CAB LA一樣被製成納米懸浮劑注射用，一般4~8周注射一次即可。已經有Ⅰ期的臨床試驗結果顯示這樣注射用的RPV LA最終在血漿中達到的濃度與口服達到的濃度是相差無幾的。另外也有研究顯示RPVLA在血漿、以及其他組織中可持續存在高達12周，並因此想將RPV LA作為PrEP的藥物。然而此項研究中，有一位參與者在12周時感染了對RPV產生耐藥性的HIV，所以僅僅將注射用的RPV用於PrEP似乎並不是一個好的預防愛滋病的方法。並且也有體外試驗顯示RPV LA僅僅在直腸組織中有顯著的對HIV複製的抑制，暗示其並不能在所有組織中較好抑制HIV的增殖。

c| Cabotegravir 與 Rilpivirine 的聯合療法

對於易變的HIV而言，雞尾酒療法的優勢就在於儘可能地全方位打擊病毒，降低其耐藥性產生的可能。如果CAB與RPV二者互不幹擾的話，其聯合療法也應當起到更好的效果。令人高興的是，確實二者的聯用起到了較好的效果。已經有Ⅱb期臨床試驗（LATTLE-2）證明了二者聯用的效果，不論是每四周注射一次400mg CAB與600mg RPV或是每八周注射一次600mg CAB與900mg RPV都得到了理想的結果，286名HIV患者從第20周開始接受治療，在第96周時90%左右的患者體內HIVRNA的濃度都控制在了50 copies/ml以下。當然也有一些注射部位副作用反應發生，然而只有兩名患者因為此原因退出了注射治療。這項試驗因此成為了證明CAB與RPV注射聯用療法擁有較好效果的裡程碑試驗。目前一些Ⅲ期臨床試驗正在開展，用於研究此療法的具體效果。由於僅需4周或是8周注射一次，擺脫了每天必須按時吃藥的限制，患者的依從性將會大大提升，期待CAB與RPV聯合注射療法能成為愛滋病療法中的另一顆「明星」。

d| Ibalizumab

圖5

ibalizumab是單克隆抗體藥物，屬於人源IgG抗體。它的結合靶點為CD4的胞外結構域，這樣就抑制了HIV進入CD4+ T cell的過程（如圖5）。並且ibalizumab與CD4的結合位點並不和MHCⅡ與CD4的結合位點重複，意味著此抗體幾乎不會對病人的免疫系統帶來負面影響。ibalizumab是FAD批准使用的抗艾藥物，被FDA授予了「孤兒藥「資格，主要用於有多重耐藥性的HIV病人。ibalizumab需靜脈一次注射2000mg，後續只要每兩周注射800mg即可維持正常的藥效。在Ⅲ期臨床試驗結果中顯示，結合其他背景療法，43~50%的患者在第25周時體內病毒載量就降低到了50copies/ml以下。值得一提的是，ibalizumab是中國第一個走出國門的生物藥，並且它的開發也是由提出雞尾酒療法的何大一主導的。

▉ 結語

本期主要帶給大家部分正處於臨床試驗或是已經上市的長效抗艾藥物，長效的抗艾藥物並不是追求藥物的直接效果上優於現有的療法。因為現有的療法大都要求病人每日按時服藥，導致病人的依從性較差，從而側面降低了藥物的效果。長效的藥物讓愛滋病患者不用每日「提心弔膽」，也有利於患者們保護自己的隱私。另外，由於HIV的特性，長久的藥效也更有利於抑制HIV在病人體內的複製。

下一期將會繼續介紹臨床試驗中的一些抗艾藥物，後續也會向大家講述一些處於開發中的新長效藥。謝謝讀者老爺們的觀看！

參考資料：

1.https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-med-041217-013717

2.http://51jinke.com/news/5c986b97d42cbc2258da2d5d

3.https://www.ox.ac.uk/news/2016-10-04-hiv-cure-hope-thanks-collaboration

4.http://content.time.com/time/covers/0,16641,19961230,00.html

5.https://www.wikipedia.org

6.http://perspectivesinmedicine.cshlp.org/content/2/8/a006866.full?sid=307b1bff-2980-4d0e-a829-5a19b9e8c1cd

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