抗菌藥物的耳毒性，你知道嗎？
我們先來看看這幾個數字：
我國每年有3萬多兒童因用藥不當致聾，約7000名兒童死於用藥不當。
曾給億萬觀眾留下深刻印象的《千手觀音》，21位表演者都是聾啞演員，其中18名演員是因藥致聾。
以往，人們忽視了一些抗菌藥物的耳毒性，造成了不可挽回的用藥錯誤。
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而如今，幾乎所有的家長都知道鏈黴素對兒童的聽力會產生不同程度的損傷，甚至會產生耳聾的後果。
除了鏈黴素，還有哪些藥物具有耳毒性、有致聾風險？什麼是抗菌藥物的耳毒性？該如何預防耳毒性、合理使用抗菌藥物？今天小編和大家盤一盤。
01
什麼是抗菌藥物的耳毒性？
抗菌藥物的耳毒性主要是指抗菌藥物損害了第八對腦神經（前庭蝸神經），造成聽力損傷。
其臨床表現為眩暈、噁心、嘔吐、平衡失調、步態不穩等，前庭功能檢查會顯示功能低下或喪失。部分聽力損傷經前庭功能代償後可逐漸恢復平衡，但有些聽力損傷不可逆，終身不能恢復。
02
有耳毒性的抗菌藥物有哪些？
1
氨基糖苷類
在所有的抗菌藥物中，氨基糖苷類耳聾性的不良反應報導最多。
本類藥物的急性耳毒性一般是可逆的，停藥後可以逐漸恢復正常，用藥後3-5天內出現耳毒性症狀，50%的患者可以恢復；慢性損傷大多是不可逆的，這可能與用藥持續時間長、血藥濃度高、用藥者的年齡、家庭遺傳等因素有關。
其中，鏈黴素具有較強的前庭毒性，約20%-75%出現前庭損傷的症狀，4%-15%的患者聽力受到損害[1]；新黴素最易引起耳蝸毒性，甚至在口服或局部用藥中也有耳毒性。
氨基糖苷類抗菌藥物的聽力損害通常是雙側對稱的，而阿米卡星、卡那黴素誘發的聽力損害可以是單側的，主要表現為耳脹、頭暈、耳鳴、高頻聽力減退，甚至耳聾等。
當前的大部分觀點認為，氨基糖苷類耳毒性可能與以下幾種機制有關：
藥物直接與內耳聽毛細胞接觸，破壞細胞膜通透性，造成胞內糖代謝與蛋白質代謝異常；
血-迷路屏障存在，藥物在內耳組織中蓄積，使內耳感覺細胞中毒變性；
藥物作用於血管組織，降低多種酶活性，導致內耳離子環境紊亂。不過氨基糖苷類抗菌藥物確切的耳毒性發病機制仍在研究探索中。
注意事項：
兒童、老年人、孕婦等特殊人群應避免使用、長期大量使用者應做好用藥劑量和療程的監護。
警惕藥物相互作用，避免與其他具有耳毒性的藥物（如袢利尿劑、鉑類等）聯合使用，防止耳毒性加重。
氨基糖苷類藥物存在個體差異，其耳毒性可能表現為遲發性，停藥後仍可發生，需提高警惕。
由於氨基糖苷類藥物的代謝能力有家族遺傳性，一些特殊人群在長期應用氨基糖苷類之前，建議行遺傳學篩查，對內源性易感患者儘可能避免應用氨基糖苷類。
2
大環內酯類
大環內酯類抗菌藥物可引起耳鳴、聽力障礙等不良反應，其耳毒性多發生在治療後4-8d，一般停藥後1-3d可恢復，2周後可完全消除，偶見持久損害的報導。
琥乙紅黴素能產生與劑量相關的可恢復的雙側聽力損害，通常伴有耳鳴[2]。與氨基糖苷類引發的聽力損害不同，琥乙紅黴素是對低頻率的聽力有損害。
另外，乙醯螺旋黴素的耳毒性可能與年齡、藥物劑量、服藥時間、肝腎功能無關[3]。羅紅黴素、妥布紅黴素，尚無耳毒性的報導。
耳毒性機制：可能為紅黴素對耳蝸神經直接毒性作用引起。動物實驗提示紅黴素對耳蝸毛細胞有毒性作用[4]。
注意事項：
肝、腎功能不好、高齡等是紅黴素誘發耳毒性的危險因素，因此，肝腎功能不全、老年人、孕婦及哺乳期婦女慎用；
大環內酯類藥物在pH較低的葡萄糖溶液中易分解，需將溶媒調節pH至6或以上。
3
四環素類
四環素類抗菌藥物中，其耳毒性相關資料較少，但仍有多西環素和米諾黴素導致耳鳴的個案報導，米諾黴素也具有前庭毒性。
研究表明，四環素類藥物產生的耳毒性與劑量呈正相關[5]。四環素類藥物與利尿劑合用時，能明顯增加耳毒性的發生率，常發生於口服後1-3d；停藥後2-3d，症狀可緩解。
耳毒性機制：可能與藥物蓄積內耳淋巴液影響其功能，造成前庭反應如眩暈、噁心、眼花等。
注意事項：
四環素在女性中的耳毒性較男性高出2-3倍，因此年輕女性在治療粉刺時，四環素與維生素A聯用可產生較高的危害性，後者可引起四環素誘發顱內高血壓。
4
糖肽類
糖肽類抗菌藥物萬古黴素、去甲萬古黴素均具有一定耳毒性。
國外研究報導，萬古黴素在中小劑量下，幾乎不產生耳毒性，但在較大劑量和長期使用時可出現耳鳴、聽力減退和不可逆聽力損害。
大劑量使用萬古黴素、去甲萬古黴素時應對患者聽力進行關注，必要時監測聽力及腎功能。
Brummett等[6]通過動物實驗發現：萬古黴素與慶大黴素聯用時，可增加慶大黴素在血漿和外周淋巴液中的濃度從而增強其耳毒性，其機理可能是萬古黴素增加了細胞對慶大黴素的通透性並促進它在細胞內選擇性的聚積。
耳毒性機制：有研究表明，萬古黴素的耳毒性與過去製劑中的雜質有關，但也有研究發現，萬古黴素的耳毒性與濃度有關，血藥濃度大於80mg/L時發生聽力損害。
注意事項：
老年人、嬰幼兒、有聽力減退或耳聾和腎功能不全史者慎用。
應避免與具有耳、腎毒性的藥物同時使用，以避免加劇耳毒性。
5
β-內醯胺類
有資料表明，青黴素類藥物氨苄西林、氯唑西林以及頭孢菌素類藥物頭孢唑啉、頭孢拉定等也具有耳鳴或聽力減退的不良反應。腎功能不全患者使用較高劑量青黴素類藥物時更易發生，耳毒性症狀通常停藥後可緩解。
耳毒性機制：該類抗菌藥物的耳毒性產生機制尚待進一步研究，有動物實驗顯示[7]：頭孢唑啉耳毒性作用可能與用藥劑量有關。大劑量頭孢唑啉在鐵缺乏條件下可造成紐西蘭大白兔耳蝸內、外毛細胞靜纖毛不同程度損傷。
在臨床工作中也注意到一些患鐵缺乏症的嬰幼兒或兒童在大劑量應用頭孢唑啉後出現感音神經性聾。推測大劑量頭孢唑啉在鐵缺乏等特定條件下可能存在耳毒性[8]。
注意事項：
針對腎功能不全患者、缺鐵患者，應減小劑量或避免使用。
03
預防耳毒性，可以採取哪些措施？
上述抗菌藥物都有一定的耳毒性，為避免耳毒性發生，建議臨床在應用中應做好以下方面：
有用藥致聾史或家族史的患者，應避免使用這些藥物，避免聯合或連續應用多種耳毒性藥物。
使用耳毒性抗菌藥物時，應注意使用劑量及療程，必要時進行血藥濃度監測，並在使用過程中注意患者有無先兆耳鳴現象，可定期監測患者聽力，發現高音域下降時應立即停藥。
可與一些具有聽力保護作用的藥物聯合使用。有研究表明，地塞米松對慶大黴素與阿米卡星（丁胺卡那黴素）所造成的耳毒性有明顯的保護作用。
合理應用抗菌藥物，保護好孩子的小耳朵！
參考文獻：
[1] T P de Jong，R A Donckerwolcke，T M Boemers. Neomycin toxicity in bladder irrigation. J Urol，1993， 150(4)：1199.
[2] 曾力強，文明. 琥乙紅黴素致耳鳴、聽力減退1例[J]. 中國臨床藥學雜誌，2001，10（3）：195.
[3] 陳義方. 乙醯螺旋黴素致耳鳴[J].藥物不良反應雜誌，2003，5（4）：273.
[4] H Stupp，K Kupper，F Lagler，et al. Inner ear concentrations and ototoxicity of different antibiotics in local and systemic application．Audiology．1973，12(5):350—363．
[5] 李道佩，陳冬梅. 淺談藥物的耳毒性[J].中國藥物與臨床，2006，6（6）：441.
[6] Brummett li E，Fox KE，Jacobs F，et al. Augmented gentamicin ototoxicity induced by vancomycin in guinea pigs[ J] .Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1990，116(1)：61-64.
[7] 楊曙，謝鼎華，朱剛華.大劑量頭孢唑林耳毒性的實驗研究[J].中華醫學研究雜誌,2007,7(5):401-402.
[8]司繼剛.藥源性耳聾防治研究進展[J]. 中國藥物警戒，2013,10（12）:730-733.
本文來源：醫學界臨床藥學頻道
本文作者：雲淡風輕
責任編輯：李小榮