2020年9月30日訊/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以來，中國湖北省武漢市報告了幾例病因不明的肺炎。大多數患者在當地的華南海鮮批發市場工作或附近居住。在這種肺炎的早期階段，嚴重的急性呼吸道感染症狀出現了，一些患者迅速發展為急性呼吸窘迫症候群 （acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的嚴重併發症。2020年1月7日，中國疾病預防控制中心（China CDC）從患者的咽拭子樣本中鑑定出一種新型冠狀病毒，最初被世界衛生組織（WHO）命名為2019-nCoV。大多數2019-nCoV肺炎患者的 症狀較輕，預後良好。到目前為止，一些患者已經出現嚴重的肺炎，肺水腫，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
SARS-CoV-2（之前稱為2019-nCoV）的透射電鏡圖，圖片來自NIAID RML。
2020年2月11日，世衛組織將這種疾病病重命名為2019年冠狀病毒病（COVID-19）。同一天，負責分類和命名病毒的的國際病毒分類學委員會的冠狀病毒研究小組在bioRxiv上發表了一篇文章，指出該研究小組已經決定，新型冠狀病毒2019-nCoV是導致2002-2003年爆發嚴 重急性呼吸症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）的變種。因此，將這種新病原體重新命名為嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2號（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），或SARS-CoV-2。值得注意的一點是，儘管國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將 病毒命名為SARS-CoV-2，但該研究小組主席John Ziebuhr認為這個名字（SARS-CoV-2）和SARS（嚴重急性呼吸症候群，也稱非典型肺炎）沒有關聯。不過，這種病毒的重新命名引起了不少爭議。據《科學》網站報導，世界衛生組織不滿意SARS-CoV-2這個名字，而且不打 算採用此名稱。
冠狀病毒可引起多種動物的多系統感染。在此之前已有6種冠狀病毒可以感染人類，它們主要引起人類的呼吸道感染：兩種高度致命性的冠狀病毒，即嚴重急性呼吸道症候群（SARS）冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸症候群（MERS）冠狀病毒（MERS-CoV）；4種可導致溫 和的上呼吸道疾病的冠狀病毒，即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。
基於此次疫情給中國和全世界帶來嚴重的危害，小編針對Cell期刊上發表的2019-nCoV/COVID-19研究進行一番梳理，以饗讀者。
1.Cell：清華大學和浙江大學聯手揭示新冠病毒的分子結構在一項新的研究中，來自中國清華大學和浙江大學等研究機構的研究人員利用低溫電子斷層掃描（cryo-electron tomography, cryo-ET）和子斷層掃描圖平均化（subtomogram averaging, STA）技術，報導了真實的SARS-CoV-2病毒的分子結構。相關研究結果於2020年9月14日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus」。
圖片來源：https://cn.bing.com。
這些研究人員確定了SARS-CoV-2刺突蛋白在融合前和融合後構象下的天然結構，平均解析度為8.7～11埃。他們利用質譜分析了天然的SARS-CoV-2刺突蛋白中的N-連接聚糖（N-linked glycan）的組成，發現這些天然N-連接聚糖的整體加工狀態與重組SARS-CoV-2刺突蛋白上的聚糖加工狀態高度相似。他們揭示出SARS-CoV-2核糖核蛋白（ribonucleoprotein, RNP）的天然構象及其高階組裝體。總的來說，這些表徵極其詳細地揭示了SARS-CoV-2病毒的結構，並闡明了這種病毒如何將它的長達大約30 kb的單分段RNA包裝在直徑為大約80 nm的殼體內。
2.Cell：對SARS-CoV-2刺突蛋白變體D614G的結構和功能分析在一項新的研究中，來自美國麻薩諸塞大學醫學院、哈佛大學、賽默飛世爾科技公司和再生元製藥公司的研究人員發現D614G在人類肺細胞、結腸細胞以及在通過異位表達人類ACE2或來自各種哺乳動物（包括中華菊頭蝠和馬來亞穿山甲）的ACE2同源物而允許被病毒感染的細胞上，比它的祖先病毒更具感染力。相關研究結果於2020年9月15日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant」。
D614G沒有改變S蛋白的合成、加工或整合到SARS-CoV-2病毒顆粒中，但由於較快的解離速度，D614G對ACE2的親和力降低。通過低溫電子顯微鏡對S蛋白三聚體的評估表明，D614G破壞了S蛋白的原聚體（protomer）之間的接觸，使得S蛋白的構象轉向能夠結合ACE2的狀態，這被認為是病毒顆粒與靶細胞膜融合的途徑。與這種更開放的構象相一致的是，靶向S蛋白受體結合結構域（RBD）的抗體的中和效力並沒有減弱。
3.Cell：揭示T細胞在控制SARS-CoV-2和降低COVID-19嚴重程度方面發揮著主導作用自從SARS-CoV-2首次出現以來，科學家們一直試圖了解在COVID-19的急性期，免疫系統有時是否弊大於利。在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所的研究人員明顯地支持免疫系統的有益作用更大。相關研究結果於2020年9月16日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity」。
這項研究證實了多層次的病毒特異性的免疫反應對於控制感染急性期的SARS-CoV-2冠狀病毒和降低COVID-19疾病的嚴重程度是非常重要的，大部分證據都指出T細胞的作用比抗體大得多。另一方面，微弱或不協調的免疫反應預示著疾病的不良結果。這些研究結果表明候選疫苗應著眼於引起廣泛的免疫反應，包括抗體、輔助性T細胞和殺傷性T細胞反應，以確產生保保護性免疫。
論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學研究所傳染病與疫苗研究中心教授Shane Crotty博士說，「我們的觀察結果也可能解釋為什麼老年COVID-19患者更容易受到這種疾病的影響。隨著年齡的增長，可被特定病毒激活的T細胞庫下降，身體的免疫反應變得不那麼協調，這看起來是使得老年人特別更容易受到嚴重或致命的COVID-19影響的一個因素。」
4.Cell：揭示新冠病毒S蛋白RBD結構域的中和位點和免疫顯性位點在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和Vir生物技術（Vir Biotechnology）子公司Humabs Biomed SA等研究機構的研究人員在647名SARS-CoV-2感染者的隊列中，發現對SARS-CoV-2刺突蛋白和核蛋白（nucleoprotein, NP）的抗體反應強度和中和抗體滴度均與臨床評分相關。相關研究結果於2020年9月16日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Mapping neutralizing and immunodominant sites on the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain by structure-guided high-resolution serology」。
圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.011。
SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合結構域（RBD）是免疫顯性的，也是SARS-CoV-2免疫血清中存在的90%中和抗體的靶點。儘管整體RBD特異性血清IgG滴度在半衰期為49天的情形下減弱，但是一些個體的nAb滴度和親合力（avidity）隨著時間的推移而增加，這與親和力成熟（affinity maturation）相一致。
5.Cell：單劑ChAd疫苗可保護上下呼吸道免受SARS-CoV-2感染在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學聖路易醫學院的研究人員開發出一種針對SARS-CoV-2病毒的疫苗（稱為ChAd），可以通過鼻子一次注射，有效地防止對這種新型冠狀病毒敏感的小鼠感染。相關研究結果於2020年8月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2」。
與其他正在開發中的COVID-19疫苗不同的是，這種疫苗是通過鼻子給送的，而鼻子往往是最初的感染部位。在這項新的研究中，這些作者發現這種鼻腔給送途徑在全身產生了強烈的免疫反應，但在鼻子和呼吸道中尤其有效，可以防止SARS-CoV-2感染在體內紮根。
論文共同通訊作者、華盛頓大學聖路易醫學院醫學教授、分子微生物學教授和病理學與免疫學教授Michael S. Diamond博士說，「我們驚喜地發現在鼻子和上呼吸道內壁細胞中有很強的免疫反應，而且對這種病毒的感染有很好的保護作用。這些小鼠得到了很好的保護，免患這種疾病。在其中的一些小鼠身上，我們觀察到了消除性免疫（sterilizing immunity）的證據，即小鼠受到病毒挑戰後，沒有任何感染的跡象。」
6.Cell：揭示細胞因子風暴阻止新冠肺炎患者產生持久的免疫反應大量細胞因子的釋放會導致COVID-19的一些最嚴重症狀。當大量的免疫細胞釋放細胞因子時，這會增加炎症，並形成一個反饋循環，從而使得更多的免疫細胞受到激活，這種現象有時也被稱為細胞因子風暴（cytokine storm）。在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院和拉根研究所等研究機構的研究人員指出一些細胞因子在高水平時也可能阻止受感染的人產生長期免疫力，這是因為觀察到感染者很少製造產生持久免疫反應所需的B細胞類型。相關研究結果於2020年8月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Loss of Bcl-6-expressing T follicular helper cells and germinal centers in COVID-19」。
論文共同通訊作者、拉根研究所的Shiv Pillai教授說，「我們已經看到很多研究已表明對COVID-19的免疫力是不持久的，這是因為抗體會隨著時間的推移而下降。這項研究提供了一種解釋這種較低質量的免疫反應的機制。」
7.Cell：無症狀或輕度COVID-19恢復期患者產生強勁的T細胞免疫反應在一項新的研究中，來自瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員報導，輕度的COVID-19可觸發強勁的記憶T細胞反應，即便在沒有可檢測到的病毒特異性抗體反應的情況下，也是如此。他們表示，自然暴露於SARS-CoV-2或感染這種病毒--導致COVID-19疾病的新型冠狀病毒--產生的記憶T細胞反應可能是預防嚴重疾病反覆發作的重要免疫組成部分。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19」。
論文通訊作者、卡羅林斯卡學院的Marcus Buggert說，「我們目前正面臨著幾十年來最大的全球衛生緊急情況。在沒有保護性疫苗的情況下，確定暴露者或感染者，特別是那些可能無意中作為主要傳播者的無症狀或非常輕微的疾病形式的人，是否會對SARS-CoV-2產生強大的適應性免疫反應至關重要。」
8.Cell：深度突變掃描揭示新冠病毒S蛋白受體結合結構域突變對S蛋白摺疊和結合ACE2的影響隨著新型冠狀病毒的傳播，它又出現了新的突變--不管是好是壞。如今，在一項新的研究中，美國霍華德-休斯醫學研究所研究員Jesse Bloom和他的同事們已經將近4000種不同的突變如何改變了SARS-CoV-2與人類細胞結合的能力進行了編目。
圖片來自Tyler Starr/Bloom Lab and Alissa Eckert/MSMI; Dan Higgins/MAMS。
他們的數據以交互式地圖的形式在網上公開，是科學家們開發抗病毒藥物和疫苗以對抗SARS-CoV-2引起的傳染病COVID-19的新資源。這項研究還揭示了單個突變可能如何影響這種病毒的行為。相關研究結果於2020年8月11日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding」。
9.Cell：揭示上升的鈣衛蛋白和異常的骨髓細胞亞群可區分重度和輕度的新冠肺炎患者在一項新的研究中，法國研究人員對COVID-19患者外周血細胞進行了高維流式細胞分析和單細胞RNA測序，在重症患者中檢測到非經典CD14LowCD16High單核細胞消失、HLA-DRLow經典單核細胞積累和大量鈣衛蛋白（S100A8/S100A9）釋放。相關研究結果於2020年8月5日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Elevated calprotectin and abnormal myeloid cell subsets discriminate severe from mild COVID-19」。
這些研究人員發現，血漿中鈣衛蛋白水平與中性粒細胞計數和疾病嚴重程度呈正相關。他們還發現血漿中鈣衛蛋白水平和利用常規流式細胞儀檢測導的非經典單核細胞頻率下降，可能能夠區分重度COVID-19患者，這提示這兩者具有預測價值，值得開展進一步的研究進行前瞻性評價。
10.Cell：重症COVID-19的特點為骨髓細胞遭受異常調節在一項新的研究中，來自德國柏林夏裡特醫學院、波恩大學、德國神經退行性疾病中心(DZNE)、亥姆霍茲感染研究中心（HZI）和德國感染研究中心（DZIF）等研究機構的研究人員發現與人們普遍認為的情況相反，COVID-19的嚴重病程不僅會導致強烈的免疫反應，而且免疫反應會處於一個持續的激活和抑制循環中。相關研究結果於2020年8月5日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Severe COVID-19 is marked by a dysregulated myeloid cell compartment」。
圖片來源NIAID。
大多數感染了新型冠狀病毒SARS-CoV-2的患者表現出輕微症狀，甚至沒有症狀。然而，10%至20%的患者在COVID-19病程中會出現肺炎，其中一些患者會出現危及生命的後果。論文通訊作者、波恩大學教授、德國神經退行性疾病中心研究小組負責人Joachim Schultze說，"對於這些嚴重病程的原因，我們仍然不是很了解。在那些受影響的人中測得的高炎症水平實際上表明了一種強烈的免疫反應。然而，臨床發現表明免疫反應是並不是有效的。這存在著矛盾。」論文共同作者、柏林夏裡特醫學院感染性疾病與呼吸醫學科醫療部感染免疫學教授解釋道，「因此，我們假設免疫細胞大量產生，但它們的功能是有缺陷的。為此，我們分析了患上不同嚴重程度的COVID-19的患者的血液。」（生物谷 Bioon.com）