01
2020年11月25日，Nature Communications期刊（DOI：10.1038/s41467-020-19767-w）在線發表浙江大學的題目為「Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior」的文章。浙江大學腦科學和腦醫學學院講師孫麗為論文第一作者，研究生劉瑞為共同第一作者。孫麗和段樹民為共同通訊作者。
課題組研究人員利用神經病理性疼痛模型（CPN）小鼠，結合在體神經元鈣信號檢測、電生理、光遺傳學及行為學檢測等，發現在給與神經病理性痛小鼠觸覺和熱刺激時，LPBN穀氨酸（興奮性）能神經元活動比對照小鼠顯著增強，但GABA（抑制性）能神經元活動無顯著變化。用光遺傳學選擇性激活LPBN穀氨酸神經元則在正常小鼠也產生神經病理性痛的行為反應，而光遺傳學抑制LPBN穀氨酸能神經元則對急性的生理性疼痛和慢性的神經病理性疼痛都能阻斷。
有意思的是，光遺傳學激活GABA能神經元（只佔整體LPBN神經元的10%）選擇性抑制神經病理性痛，但不影響生理性疼痛。而抑制了LPBN的GABA能神經元則在正常小鼠也產生神經病理性疼痛樣反應。
圖1 圖文摘要：LPBN環路調控生理性和病理性疼痛機制模式圖
為進一步研究LPBN神經元是僅作為神經痛的傳遞中間站還是主動參與了神經病理性痛的產生，研究人員採用藥理遺傳學方法，發現連續特異性激活LPBN穀氨酸能神經元（1周），就可以在正常小鼠產生長期的慢性疼痛行為，完全模擬了神經損傷引起的神經病理性痛。另一方面，在神經損傷的第一天開始連續特異性激活LPBN的GABA能神經元（1周）, 則神經病理性疼痛就不會再發生（圖1）。
這些結果表明，LBPN穀氨酸神經元的活動不僅對神經痛和生理性痛的傳遞都至關重要，也是產生神經痛的充分和必要的條件。而只佔LPBN神經元10%的GABA能神經元則對神經痛的發生和傳遞起到關鍵的門控作用。該研究不僅為深入理解神經痛發病機制具有重要意義，也為神經痛的臨床幹預提供重要的新靶點。
02
2020年9月23日，浙江大學腦科學與腦醫學學院康利軍教授團隊和段樹民院士團隊合作，在Neuron期刊發表了題為「Sensory glia detect repulsive odorants and drive olfactory adaptation」的研究論文。該研究首次發現外周神經膠質細胞可以直接感受環境氣味刺激，並通過GABA神經遞質，實時抑制嗅覺神經元的活性，從而引起嗅覺適應性。
課題研究人員首先在模式生物秀麗隱杆線蟲（C. elegans）的化感器鞘狀膠質細胞（amphid sheath glia; AMsh glia）中特異性表達鈣敏感的螢光蛋白GCaMP5，發現無論在體還是離體分離培養的AMsh 膠質細胞都能夠被機械刺激和厭惡性氣味分子所激活。通過一系列分子遺傳學篩選，研究人員發現兩種GPCR蛋白SRH-79和STR-61，分別表達於AMsh 膠質細胞和ASH感覺神經元，作為受體蛋白感受氣味分子IAA（isoamyl alcohol；異戊醇），並通過TRP通道和IP3R引起細胞內的鈣升高響應。
接下來，通過在AMsh 膠質細胞中表達光敏感通道蛋白（CoChR），採用光遺傳學方法特異性操控AMsh膠質細胞活性，研究人員發現AMsh膠質細胞被激活以後，能夠通過釋放抑制性神經遞質GABA，作用於ASH感覺神經元上的離子型GABA受體LGC-38，抑制ASH神經元對氣味分子的響應，進而調節氣場環境（IAA）中動物的嗅覺行為學模式。
有意思的是，如果基因敲除AMsh膠質細胞上的IAA受體SRH-79，AMsh膠質細胞就失去了對IAA氣味適應性的調控能力，但是仍然保持對1-octanol（辛醇）氣味適應性的實時調節作用，充分說明了AMsh膠質細胞能夠直接感受氣味刺激，並實時調控嗅覺行為響應。
本研究揭示了神經膠質細胞在感覺生成調控中的主動、實時的作用，並從分子和環路水平揭示了嗅覺適應性的產生機制，為充分闡明神經膠質細胞的生理功能和感覺適應性的生成機制奠定了科學基礎，並提示神經膠質細胞及其相關分子在神經精神疾病發生與相關藥物開發中潛在的意義。
浙江大學腦科學與腦醫學學院康利軍教授和段樹民院士是本文的共同通訊作者，博士研究生段奪、張虎、嶽曉敏和範月丹是論文共同第一作者。該研究得到了浙江大學徐素宏教授、王志萍教授、中國科技大學溫泉教授、澳大利亞莫納什大學劉傑教授等團隊的支持。
03
2020年9月1日，浙江大學腦科學與腦醫學學院虞燕琴教授和段樹民院士團隊在eLife期刊發表了（9月21日，full online edition）題為「Activation of Astrocytes in Hippocampus Decreases Fear Memory through Adenosine A1 Receptors」的研究論文（DOI: 10.7554/eLife.57155）。
該團隊在既往對星形膠質細胞的系列研究基礎上（如星形膠質細胞釋放的ATP不僅對神經元活動產生異突觸抑制，而且ATP和其降解產物腺苷反向調控不同類型神經元的興奮性，從而有效調控神經網絡活動等工作），進一步對星形膠質細胞在高級神經活動方面尤其是是否和如何調控恐懼記憶展開了探索性研究，提出了調控星形膠質細胞活動以阻斷恐懼記憶鞏固的新策略。
課題組研究人員首先在大鼠海馬腦區的星形膠質細胞中特異性表達光敏感通道蛋白（ChR2），採用光遺傳學方法特異性操控星形膠質細胞鈣活動；發現在恐懼學習後特定時間窗內興奮星形膠質細胞能引起顯著並持久的恐懼記憶降低，同時對伴隨恐懼相關的焦慮樣行為有顯著的改善作用；有趣的是，這種操作只會影響操作前時間窗內偶聯的恐懼記憶，動物再次學習和記憶能力不受影響。
同時，研究人員採用降低星形膠質細胞活動的策略，發現恐懼記憶明顯增加，這反證了星形膠質細胞活動在調控恐懼記憶中的重要作用。進一步的機制研究發現，星形膠質細胞興奮後細胞外ATP和腺苷水平顯著增加；外源性給予腺苷或腺苷受體A1Rs激動劑和興奮星形膠質細胞的作用一致；阻斷A1Rs作用，則阻斷興奮星形膠質細胞引起的恐懼記憶降低效應。
這項工作不僅推進了對恐懼記憶新機制的理解，也為治療病理性恐懼相關疾病如創傷後應激障礙提供了新的可能的有效策略和途徑。
浙江大學腦科學與腦醫學學院虞燕琴教授和段樹民院士是本文的共同通訊作者，博士研究生李玉蘭和李禮軒是論文共同第一作者。
04
2020年5月21日，《膠質細胞》發表了浙江大學腦科學與腦醫學學院高志華教授與段樹民院士團隊關於小膠質細胞代謝特性的研究，題為「mTOR-mediated metabolic reprogramming shapes distinct microglia functions in response to lipopolysaccharide and ATP」。
團隊首先通過轉錄組分析比較LPS激活的M1促炎型小膠質細胞以及IL-4激活的M2抑炎型小膠質細胞的所有代謝基因轉錄組，發現LPS激活的小膠質細胞主要在糖酵解、三羧酸循環、花生四烯酸和磷酸肌醇等代謝通路上有明顯的改變，而IL-4激活的小膠質細胞主要在花生四烯酸途徑相關基因的發生改變。由於對血腦屏障的保護，腦實質內的小膠質細胞很少暴露於病原體相關分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，如LPS等。
小膠質細胞經常被損傷相關分子模式 (damage-associated molecular pattern, DAMPs)激活。ATP作為最常見的DAMPs，已被證明在缺血、疼痛和癲癇等多種神經疾病中無菌激活小膠質細胞。因此，課題組進一步通過seahorse生物能量代謝分析技術手段，實時監控在LPS激活M1型和IL-4激活M2型，以及ATP無菌激活的小膠質細胞的代謝特性，發現LPS和ATP有效促進小膠質細胞的糖酵解過程，而LPS抑制氧化磷酸化，但ATP激活氧化磷酸化。此外，IL-4激活的小膠質細胞糖酵解和氧化磷酸化改變不明顯。
此外，課題組還發現，在LPS和ATP激活的小膠質細胞明顯上調mTOR信號通路。通過抑制mTOR信號通路，可以有效抑制LPS和ATP誘導的糖酵解升高，以及ATP誘導的氧化磷酸化升高。並且LPS以及ATP激活的小膠質細胞的細胞因子合成的升高，依賴於mTOR信號通路和糖酵解代謝的激活與升高。
這項研究結果表明，LPS可以促進小膠質細胞的糖酵解，但抑制氧化磷酸化。ATP促進糖酵解和氧化磷酸化。mTOR信號通路可以有效調控LPS和ATP介導的不同的代謝重編程。並且，阻斷mTOR或糖酵解代謝，有效降低細胞活化所引起的免疫效應，揭示CNS中小膠質細胞的代謝編程在免疫調控中的重要作用。這一發現或為靶向治療神經炎症帶來新的思路。
圖. 小膠質細胞響應PAMP (如LPS)或DAMP(如ATP)激活，通過mTOR信號通路調控代謝重編程和免疫反應。
這項研究工作出自浙江大學醫學院浙江大學腦科學與腦醫學學院，第一作者是博士研究生胡亞玲，共同通訊作者是高志華教授和段樹民院士。該研究主要受國家自然科學基金委和科技部重點研發項目等資助。
以上內容來源：浙江大學腦醫學與腦科學官網