【文獻分享】以微管蛋白修飾酶作為tau蛋白相關疾病的治療靶向

澱粉樣斑塊是AD的主要探索趨勢，從生物化學角度來說，阿爾茨海默病的特徵是大腦中病理性澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結的積聚(NFT)。但很早之前，就有科學家提出微管系統與其的關係，與微管系統相關的缺陷可以解釋大多數與AD相關的臨床表現。

MTs是最大的細胞骨架絲，由α-和β-tubulin異二聚體聚合而成，這些產生具有各種形態的複雜細胞結構。MT絲具有不同的極性，在正端呈現快速聚合，在負端呈現緩慢聚合。MTs人類軸突投射的關鍵組成部分。在這些結構中，MT束以六邊形陣列被廣泛地間隔和排列，除了它們的結構功能之外，MTs還可以作為運輸重要貨物的分子馬達的軌道。

在含AD神經系統疾病的背景下，想找到一種能夠保護神經元MTs的功能和完整性而不引起嚴重副作用的治療方法。微管蛋白穩定劑是癌症治療中最廣泛使用的藥物之一。例如，紫杉醇，它是一種用於治療各種癌症的化療藥物，但紫杉醇殺死癌細胞的分子機制仍有很大爭議。最近的證據表明，紫杉醇在腫瘤內的濃度太低，不足以阻斷有絲分裂，其細胞毒性作用發生在有絲分裂之外，進一步增加了其作用機制(MoA)的模糊性。這些化合物作為神經退行性疾病治療的重新定位並不成功。儘管在阿爾茨海默病動物模型中MT穩定藥物的臨床前結果不錯，但第一批人類1期臨床試驗被中止，可能因其不能充分穿過人類的血腦屏障，且經常誘發患者的周圍神經病。

因此，這種方法缺乏特異性和藥物誘導的神經病也許成為藥物開發的主要障礙。

此外，最近使用螢光紫杉醇研究表明，與這些化合物一起孵育的人細胞顯示出具有異常MT晶格構象的細胞區域。這些區域出現在生長中的微管末端，這些末端處於預先警告的預先突變狀態，並抑制微管動力學。所以出現以下假設：靶向MT翻譯後修飾(PTMs)中涉及的酶本身或與其他療法結合作為神經保護治療可能具有臨床價值。