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導讀
奈拉替尼是一種口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可通過阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下遊信號通路轉導，抑制腫瘤生長和轉移。ExteNET研究結果證實，可在1年曲妥珠單抗（Trastuzumab）治療基礎上序貫奈拉替尼輔助治療。近日，Clin Breast Cancer發表了該研究的最終療效分析。現對原文整理、編譯如下。
曲妥珠單抗（Trastuzumab）是首個靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體，在輔助化療中應用，能顯著降低HER2陽性（HER2+）早期乳腺癌（eBC）患者的疾病復發和死亡風險。在1年曲妥珠單抗基礎治療之上，一些旨在進一步改善患者預後的輔助治療策略未獲成功（如將曲妥珠單抗輔助治療時間從1年延長至2年，拉帕替尼與曲妥珠單抗同時或序貫使用，或在曲妥珠單抗的基礎上加用貝伐珠單抗）。然而，與曲妥珠單抗相比，其他治療方案有顯著無病生存（DFS）獲益的報導。其中包括在曲妥珠單抗的基礎上增加帕妥珠單抗（pertuzumab），針對新輔助治療後有殘餘疾病的患者靶向使用抗HER2抗體-藥物偶聯物恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine），以及在曲妥珠單抗完成後用奈拉替尼給予1年持續的輔助治療。
ExteNET研究是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，自2009年7月至2011年10月，共納入2840名經新輔助/輔助曲妥珠單抗治療的HER2+早期乳腺癌（eBC）患者，並按1∶1隨機分配到奈拉替尼組和安慰劑組（兩組各1420例），每天口服奈拉替尼 240毫克或安慰劑，持續治療1年。其中，1631例（57%）患者為HR+（奈拉替尼組，n=816；安慰劑組，n=815）。
對激素受體陽性乳腺癌延長輔助治療開始時間≤1年（本文重點）與＞1年的患者進行亞組分析，主要終點為無浸潤生存（iDFS），定義為從隨機分組到首次發生侵襲性同側腫瘤復發、侵襲性對側乳腺癌、局部/區域侵襲性復發、遠處復發或任何原因死亡的時間。次要終點為無原位導管癌生存（DFS-DCIS）、無遠處轉移生存（DDFS）、至遠處復發時間（TDR）、首次中樞神經系統累積復發率、OS和安全性。
在HR+乳腺癌患者中，有1334例（82%）患者在曲妥珠單抗應用1年內（HR+/≤1年）開始延長輔助治療（奈拉替尼組，n=670；安慰劑組，n=664）。在曲妥珠單抗應用1年以上（HR+/＞1年）接受治療的患者有297（18%）例（奈拉替尼組，n=146；安慰劑組，n=151）（見Supplemental Figure 1）。
在HR+/≤1年治療人群中，奈拉替尼組從最後一次用曲妥珠單抗到隨機化的中位間隔為3.1個月（範圍0.2～12.0個月），而安慰劑組為3.3個月（範圍0.3～12.0個月）；曲妥珠單抗治療的中位持續時間分別為11.4個月（範圍1.4～29.1個月）和11.4個月（範圍1.4～24.0個月）。在HR+/≤1年治療人群中，有354例（27%）患者接受了新輔助治療，其中295例患者在進入試驗時有殘餘病灶（non-pCR）（見Supplemental Table 2）。
在HR+/≤1年治療人群中，奈拉替尼組的研究治療中位持續時間為11.5個月（範圍0.0～13.3個月），安慰劑組為11.9個月（範圍0.1～12.9個月），平均實際劑量強度分別為210.4 mg / 天（SD，43.9）和235.9 mg /天（SD，11.0）。大多數患者（奈拉替尼組，93%；安慰劑組，95%）在基線時同時接受內分泌治療。最常用的療法是僅抗雌激素，主要是他莫昔芬（奈拉替尼組52%；安慰劑組47%）或僅用芳香化酶抑制劑（分別為44%和48%）（見Supplemental Table 3）。
該研究分別評估了HR+/≤1年和HR+/＞1年人群2年和5年的iDFS獲益。
2年iDFS獲益分析
HR+/≤1年人群中，奈拉替尼組iDFS率為95.3%（95%CI：93.1%～96.7%），安慰劑組為90.8%（95%CI：88.2%～92.9%），奈拉替尼組絕對獲益4.5%（HR=0.49；95%CI：0.30～0.78）（見Figure 1A）。
HR+/＞1年人群中，奈拉替尼組iDFS率為97.4%（95%CI：92.1%～99.2%），安慰劑組為94.4%（95%CI：89.0%～97.1%），奈拉替尼組絕對獲益為3.0%（HR=0.43；95%CI：0.09～1.47）（見Supplemental Figure 2A）。
5年iDFS獲益分析
HR+/≤1年人群中，奈拉替尼組iDFS率為90.8%（95%CI：88.1%～93.0%），安慰劑組為85.7%（95%CI：82.6%～88.3%），奈拉替尼組絕對獲益為5.1%（HR=0.58；95%CI：0.41～0.82）（見Figure 1B）。
HR+/＞1年人群中，奈拉替尼組iDFS率為93.0%（95%CI：86.5%～96.5%），安慰劑組為91.7%（95%CI：85.4%～95.4%），奈拉替尼組絕對獲益為1.3%（HR=0.74；95%CI：0.29～1.84）（見Supplemental Figure 2B）。
評估HR+/≤1年人群iDFS的Kaplan-Meier曲線發現，奈拉替尼組和安慰劑組患者在三個月時曲線出現分離，而且在之後的隨訪中差距越來越大（見Figure 1）。這與HR+/＞1年人群獲益形成對比，HR+/＞1年人群中，奈拉替尼組的早期獲益沒有維持。（見Supplemental Figure 2）
在接受奈拉替尼治療的患者中，可見大部分患者的浸潤復發事件在遠期治療中減少。奈拉替尼組的5年DDFS率為92.4%（95%CI：89.9%～94.4%），安慰劑組為87.7%（95%CI：84.8%～90.1%），絕對獲益為4.7%（HR=0.57；95%CI：0.39～0.83）（Figure 1 C）。
奈拉替尼組5年時首次CNS累積復發率為0.7%，而安慰劑組為2.1%（Table 1）。在5年治療中，奈拉替尼組中有98.4%（95%CI：96.8%～99.1%）的患者和安慰劑組有95.7%（95%CI，93.6%～97.2%）的患者仍然生存，並且沒有CNS復發的報告（CNS-DFS的危險比為0.41；95%CI為0.18～0.85）（Table 2）。
8年OS分析結果
通過對患者8.0年（範圍0～9.8年）中位隨訪後的OS分析顯示，在HR+/≤1年人群中，奈拉替尼組670例患者中53例（7.9%）死亡，安慰劑組664例患者中68例（10.2%）死亡。風險比為0.79（95%CI：0.55～1.13），兩組患者預估8年OS率分別為91.5%（95%CI，88.9%～93.5%）和89.4%（95%CI：86.6%～91.6%），絕對組間差異為2.1%（Figure 1D）。
HR+/≤1年人群中亞組臨床分析結果
共354名（27%）接受過術前新輔助治療且HR+/≤1年295名（83%）患者有殘餘病變（non-pCR），38例（11%）患者獲得了pCR，21例（6%）患者沒有結果報告。在non-pCR（n=295）的患者中，奈拉替尼組和安慰劑組5年iDFS率分別為85.0%（95%CI：77.0～90.4）和77.6%（95% CI：69.8～83.6），絕對獲益為7.4%（HR=0.60；95%CI：0.33～1.07）。
奈拉替尼組和安慰劑組5年DDFS率為86.8%（95% CI：79.0～91.9）和79.8%（95% CI：72.1～85.6），絕對獲益為7.0%（HR=0.61；95%CI：0.32～1.11）。
奈拉替尼組和安慰劑組8年OS率分別為91.3% （95% CI：84.4～95.2）和82.2%（95% CI：75.1～87.4），絕對獲益為9.1% （HR=0.47；95%CI 0.23～0.92）（見Figure 4）。
該亞組中iDFS、DDFS和OS的Kaplan-Meier曲線如Figure 5所示。
在新輔助治療後無殘留病灶（pCR）的患者中（n=38），奈拉替尼組的5年iDFS率為84.0% （95% CI：48.7～95.9），安慰劑組的5年iDFS率為74.2% （95% CI：48.4～88.5），絕對獲益為9.8%（HR=0.44）。
奈拉替尼組的8年OS率為93.3%（95% CI：61.3～99.0），安慰劑組為73.7%（95% CI：47.4～88.2），絕對獲益為19.6%（HR=0.40）（見Figure 4）。
與安慰劑相比，奈拉替尼改善了CNS 5年的累計復發率和CNS-DFS。
安全性分析
HR+/≤1年患者共有1319例（奈拉替尼組n=662，安慰劑組n=657），最常見的的不良事件是腹瀉，奈拉替尼組報告的1、2和3級不良事件發生率分別為23%、32%和39%，安慰劑組分別為26%、7%和1%；沒有4級腹瀉的報告。沒有證據表明奈拉替尼存在造血、肺或心臟毒性，也沒有證據表明其使第二種惡性腫瘤的風險增加。
ExteNET研究表明，在接受曲妥珠單抗治療後1年內給予奈拉替尼可以顯著改善HER2+乳腺癌患者的iDFS，在曲妥珠單抗治療1年內開始接受奈拉替尼治療的患者HR+患者，其治療療效最為顯著。
經過5年的隨訪，與安慰劑相比，使用奈拉替尼的iDFS絕對獲益在HR+/≤1年人群中為5.1%，在HR+/＞1年人群中為1.3%，提示在完成曲妥珠單抗治療後不久開始服用奈拉替尼的患者有更明顯和持久的反應，這與目前臨床實踐中使用奈拉替尼的情況一致。在HR+/≤1年人群中，重要的臨床終點指標DDFS絕對獲益為4.7%。8年OS分析進一步證實了奈拉替尼的價值。
該研究結果還提示，新輔助治療後未獲得pCR的患者預後明顯較差。在獲得pCR的患者中，奈拉替尼也有明顯的臨床意義改善（5年iDFS為9.8%，8年OS為19.6%）。
綜上所述，在基於曲妥珠單抗的治療後，使用奈拉替尼延長輔助治療可顯著降低iDFS並延長DDFS。描述性分析表明，在以曲妥珠單抗為基礎的治療後1年內開始使用奈拉替尼的HR+患者具有持續獲益。尤其在新輔助治療後有殘留疾病（疾病復發風險較高）的患者中，iDFS、OS和CNS事件均有獲益。
參考文獻：
Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial [published online ahead of print, 2020 Oct 6]. Clin Breast Cancer. 2020;S1526-8209(20)30258-5. doi:10.1016/j.clbc.2020.09.014
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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