洛匹拉韋/利託那韋臨床研究結題，瑞德西韋為何230例實驗仍無結果？
3月8日，中日友好醫院副院長曹彬接受採訪時透露了一個重要信息：洛匹拉韋/利託那韋的臨床研究已經正式結題。備受海內外關注的瑞德西韋現已進行了230例實驗，已經達到了中期分析所需要的樣本量，現在正對這230多個病人進行28天的「臨床隨訪」。這意味著這個試驗隨時會進入「臨床結局」。儘管並沒有得到曹彬教授團隊的證實，已有媒體將這個說法稱為特效藥被驗證有效。
新冠病毒感染暴發之後，國內醫療界很早就開始進行各類臨床試驗，想找到預防和治療的「靈丹妙藥」。2020年1月10日，武漢金銀潭醫院在「中國臨床試驗註冊中心」，提交了國內第一例新冠病毒肺炎的臨床試驗：《一項評價洛匹那韋/利託那韋和幹擾素-α2b聯合治療武漢新型冠狀病毒肺炎住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的研究》。
以此為開始，截止3月9日，不到2個月的時間，國內各家醫療機構在「中國臨床試驗註冊中心」總共提交了351項臨床試驗！排除其中一些案例回顧性的、不參與影響診療的試驗，真正影響診療的「幹預性試驗」總共有229項。
其中包括WHO認為最有希望的藥物——美國未上市新藥「瑞德西韋Remdesivir」，諧音戲稱為「人民的希望」。一直在反覆的進行各種規範的試驗與標準，謹慎發布每一步實驗的結果，一方面很嚴謹，一方面吊足了媒體與大眾的胃口。但也有質疑認為，曹彬團隊按照新藥流程走下去，做完整個試驗，可能到4月底了。而按目前國內的疫情進展，中國新冠肺炎患者可能用不到瑞德西韋了。為什麼不能走特別流程，特批用到病人身上。更有網友認為，這是中國人做試驗，造福了美國人，以及其他疫情嚴重的國家。當然也包括部分中國新冠肺炎患者。
與此同時，媒體也陸續曝光了一些其他藥物的試驗結果。這些藥物比如在進行了十幾例就開始曝出有效的案例，並被應用到了臨床上。面對疫情在世界開始蔓延的當下，中國最早開始的各種臨床藥物的實驗，已成為世界關注的重要指標與希望。
CDE批准與各醫療單位自己審批的「臨床試驗」，為何不是一回事？
藥物和診療手段，要大規模應用，必須先進行人體臨床試驗。而所有的人體臨床試驗，都需要遵循世界醫學會制訂的2008年《赫爾辛基宣言》。這個宣言是在尊重生命的前提下，對臨床試驗做出一些倫理上的約束。比如強調要充分考慮試驗的風險利弊、參與試驗者的知情權等等。
國內臨床試驗大體上分兩種，一種是「新藥」上市的臨床試驗，一種是老的藥品或診療手段的臨床試驗。對前一種「新藥」，臨床試驗必須首先要經過國家食藥監總局直屬單位「國家藥品監督管理局藥品審評中心」的批准。在這次防疫中，美國未上市新藥「瑞德西韋」，就是走的這個流程，經過了CDE審批才開始臨床的。因為疫情原因，CDE用特別快速通道，兩三天就完成了審批！
但更多的臨床試驗，還是老的藥品或診療手段的臨床試驗。這類臨床試驗的批准權限，是各個醫療單位的「倫理委員會」。說白了，基本上就是醫學單位自己就可以批准了，而各地醫療衛生監管機構只是監督。在這次防疫中，除了上面說的新藥「瑞德西韋」，別的藥品和診療手段，都是走的這個醫院自己「倫理委員會」批准的流程。
此外，臨床試驗的目的，是為了獲得最終的臨床數據，用於判斷藥品或診療方式是否有效。那這些臨床數據，需要臨床負責人員將其公開，以便於同行評議、研究。因此臨床試驗除了得到倫理委員會的審批外，還需在專門的臨床試驗註冊機構註冊，向全球醫療屆公開資料。這些全球性的臨床試驗註冊機構，主要有美國國立衛生研究院NIH主持的ClinicalTrials、英國國立研究註冊庫NRR、世界衛生組織臨床試驗註冊平臺ICTRP。
其中，中國醫生最常用的是美國的ClinicalTrials和WHO的中國一級機構「中國臨床試驗註冊中心CHICTR」。最近媒體報導的新冠病毒肺炎臨床試驗，就是依據「中國臨床試驗註冊中心CHICTR」的數據。
胎盤、艾灸、幹細胞能抗新冠肺炎？
臨床試驗設計「太隨意」還是「蹭熱點」？
仔細分析國內這100多家醫療機構進行的這些試驗，發現有以下幾個特點：
1. 在目前229項幹預性試驗中，中醫或中西醫結合的就有82例，佔比35.9%！這個比例遠超正常中醫診療在總體診療中15-20%的佔比。世衛組織說，目前新冠病毒感染還沒有任何一種「真正有效」的診療方案，其主要是「自限性疾病」。而在這樣的領域，中醫仍然在堅持尋求有效的手段。
中國科學報刊發的報導稱，有46項中醫藥治療COVID-19的臨床試驗涉及的藥物在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》各試行版中也多有涉及。其中口服藥物有新冠1號方、新冠2號方、清疫4號、連花清瘟膠囊、八寶丹、金銀花湯劑和口服液、雙黃連口服液、金銀花口服液、固表解毒靈等。注射劑有熱毒寧注射液、血必淨注射液、參芪扶正注射液、參附註射液。
2. 在目前229項幹預性試驗中，幹細胞相關的臨床試驗方案居然就有16例，佔比6.99%！這麼高的比例，只能說幹細胞這些「熱門」醫療，這次又蹭了熱點。幹細胞相關醫療，在當前醫療領域還是不太成熟的方案。
3. 大量類同、重複的臨床試驗，擠佔了大量資源。以氯喹為例，相關臨床試驗有29例，在目前全部229項幹預性試驗中佔比12.6%！這樣的重複試驗，爭奪患者資源，實在是毫無必要！所以一些試驗，因為找不到參試者而取消了。如圖3，重慶兩家醫院，都做同樣的羥氯喹試驗，實在是毫無必要啊！
4. 胎盤、功法、艾炙等臨床設計，為何竟可以順利通過倫理審批？細胞療法也被認為能夠調節患者的免疫系統，目前已申報臨床試驗的細胞療法有宮血幹細胞療法、臍血間充質幹細胞療法、胎盤生物製劑等。但顯然，媒體對那些用「胎盤」、「功法」、「艾灸」等進行的新冠病毒試驗，表達了質疑。但造成這種情況的是之前國內鬆懈的臨床試驗管理規則。即醫生開展臨床研究，只需要自家醫院的「倫理委員會」批准即可，這裡沒有真正有效的約束機制，造成個別醫生「為所欲為」，簡直可以說把患者當「小白鼠」了！
面對新冠病毒臨床試驗的亂象，2月24日，國家發布了新的規定《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》。這個規定提了幾點硬要求。不再允許隨便用各種中藥西藥做試驗，藥品要上臨床試驗，首先必須「在體外實驗中對新冠病毒具有明確的抑制作用，或動物實驗結果支持開展新冠肺炎治療臨床研究」；同時規定不再是醫院倫理委員會同意就可以上臨床試驗了，而是「由國家衛生健康委科教司統一協調醫療機構承接臨床研究任務」等等。
這個「通知」對治理新冠病毒臨床試驗的亂象，非常有效！唯一遺憾的是，「通知」出臺略晚。如果早就提升標準，那些所謂的胎盤、功法的臨床試驗也不會存在了。
為什麼用中國人做臨床試驗，最後還在美國的臨床機構註冊？
在「中國臨床試驗註冊中心」，我們找不到被寄予希望的美國新藥「瑞德西韋」的臨床試驗信息。原來，瑞德西韋的臨床試驗註冊不是在這裡，而是在另一家全球性的臨床註冊機構——美國的ClinicalTrials。在ClinicalTrials，包括瑞德西韋在內，最近有29家中國醫生註冊的針對新冠病毒的臨床研究！
有人可能會開始懷疑：為什麼美國新藥，用中國人做試驗樣本，最後還在美國的臨床註冊機構呢？其實這裡沒有「陰謀論」。目前這幾個臨床註冊機構，都是全球性的，其信息也是全球共享的，在哪兒註冊都一樣。。而且為避免重複數據，這幾家註冊機構都要求試驗不要重複註冊，所以瑞德西韋沒有在「中國臨床試驗註冊中心」再註冊了。
那麼瑞德西韋的臨床研究，到底怎麼樣了？看下圖5：
關於瑞德西韋治療新冠病毒肺炎，目前全球有3個臨床試驗正在進行。其中兩個在中國，一個在美國。中國的這兩個試驗，本質上是一個試驗，都是中日友好醫院曹彬教授主持的，只是把試驗者分成輕症和重症兩個方案了。
查詢這兩個試驗的註冊數據發現：重症的那組試驗是2月6日開始的，需要招募453名試驗者，預計試驗結束時間是4月3日；輕症的那組試驗是2月12日開始的，需要招募308名試驗者，預計試驗結束時間是4月10日。因為兩組試驗都是隨機「雙盲試驗」，所以現在還無法公布試驗結果！
「人民的希望」在哪裡？它還在「雙盲試驗」！到底是「希望」，還是「失望」，現在談論還言之過早！不過現有的證據來看，瑞德西韋非常可能對新冠病毒感染，有良好的療效！
目前瑞德西韋的臨床研究，從媒體報導來看，遇到了一個很大的問題，就是無法找到足夠的參試患者。從參加試驗的情況來看，瑞德西韋輕症患者組有64位患者，重症患者則有233位參加。輕症的目前還缺244名。重症的則還缺220位臨床試驗者。也許有人會說，國內累計超過8萬患者，這裡面找不夠800人參與瑞德西韋的試驗？
是的！一個很重要的原因，就是我們剛才介紹的，因為幾百個重複的、不靠譜的臨床試驗，佔用了大量患者資源；造成真正可能靠譜的「瑞德西韋」試驗，反而有點「無米下鍋」了。
瑞德西韋在國內臨床試驗的這種「窘境」，以至於讓世界衛生組織來華考察團的負責人，在和曹彬溝通後，在《中國-世界衛生組織新型冠狀病毒肺炎聯合考察報告》建議：「應考慮在中國建立集中的研究項目以統籌並確保最有希望的研究，能得到充分的支持並具有研究優先權」。
說白了，就是世衛建議：優先臨床試驗靠譜的藥物；讓不靠譜的、蹭熱點的先歇會兒。
另外還有一個原因也值得一提：瑞德西韋臨床試驗組的樣本數量，分別是453名重症患者和308名輕/重症患者，而國內老藥的臨床試驗一般有100名患者就算多的了。瑞德西韋的臨床試驗樣本要求顯然偏大。這是因為瑞德西韋是未上市藥物的3期臨床試驗，按規定，3期臨床試驗的樣本數量不能小於300例！
洛匹拉韋/利託那韋臨床試驗與瑞德西韋的進展要點
曹彬教授課題組在這次新冠肺炎試驗中，共牽頭了兩種藥物三項臨床試驗：洛匹拉韋/利託那韋和兩項瑞德西韋。日前在接受媒體採訪時曝光了這三項試驗的要點。
1. 洛匹拉韋/利託那韋與瑞德西韋2的「共同點與不同點」。
洛匹拉韋/利託那韋、瑞德西韋2研究的入選人群和洛匹拉韋/利託那韋的研究人群一致，都是重症和危重症肺炎患者，但兩者有一點不同，洛匹拉韋/利託那韋研究中，沒有限定患者從發病到入組的時間，美國NIH（國立衛生院）最近註冊的瑞德西韋研究設計與我們早期洛匹拉韋/利託那韋研究設計很像。但是瑞德西韋2的研究設計較嚴格。
2. 截止到2020年的3月1日，洛匹拉韋/利託那韋臨床研究一共納入了199個病人，臨床隨訪日期是隨機後的28天，目前最後一例病人的最後一天隨訪已經結束，曹彬團隊已經向國家正式匯報了研究結果。具體結果很快會公布，顯然有效的猜測聲佔了很大比重。
3. 瑞德西韋臨床研究的獨立委員會共有5個人，其中兩位是國內專家，三位是國外專家，包括美國一位、加拿大一位、英國一位，這五位專家中有三位是統計學方面的，另兩位是臨床專家，他們可從後臺查看試驗數據，有計劃地跟進項目進展、實時去看兩組之間的療效差異，並得出科學的評判結果。
4. 瑞德西韋2的研究已超過230例，達到中期分析所需要的樣本量，但「達到樣本量」和「能進行中期分析」是完全兩個不同概念意義？因為入組不代表就可以進行評價，還需要28天的隨訪，重點是「只要達到臨床結局」，就可以進行評價。如果這230多個病人都達到到臨床結局，就能夠讓獨立安全委員會做出一個客觀的、科學的評價。如果真能達到結局時，就不需要入組453例病人了，有可能入組400例或者300例就可以了。可以提前宣布結束。
5. 為什麼很多醫院醫生僅僅觀察了幾例、十幾例就能看出效果來了。瑞德西韋臨床試驗有200多例了，為何還不能公布結果？曹教授認為，在試驗中，遇到有些病人是有效的，但是如果繼續觀察20例，可能又是無效的。因此，要想回答每種療法有效性的問題時，必須進行前瞻隨機對照研究。在沒有科學的試驗流程走完之前，提前公布結果，是不科學的態度。