芳香取代反應是有機化學中十分常見的一類反應，是向芳香環引入官能團的重要方法之一。根據反應機理的不同，芳香取代反應主要分為親電芳香取代和親核芳香取代。親電芳香取代反應中取代的基團通常是H原子，反應中富電子的芳香烴進攻缺電子的親電試劑，形成Wheland中間體後H離去得到最終產物，常見的親電芳香取代反應包括傅克、硝化和滷代反應。相比於親電取代，親核芳香取代更多是芳香環上已有取代基修飾的底物參與反應，如滷原子、OTs、OR和N2+等離去基團。反應中吸電子基團活化的芳香烴接受親核試劑的進攻，形成Meisenheimer中間體後消除離去基團生成最終產物。H原子發生取代的情況也可能存在，但需要使用強氧化劑輔助H的離去。就本質而言，這類反應均是富電子體系對貧電子體系的進攻。苯是一種最簡單的芳香烴，離域大π鍵具有較高的電子云密度，化學常識告訴我們苯對富電子和帶負電荷的有機親核試劑高度排斥。相比於苯的親電取代反應，直接實現苯親核取代反應的報導幾乎沒有，甚至不少人認為這根本就不可能。
圖1. 芳香烷基化反應的機理。圖片來源：Science
金屬有機試劑如格氏試劑、有機鋅試劑、有機硼試劑和Grubbs試劑等極大地推動了有機化學及相關學科的發展。理論上講，元素周期表中幾乎所有的金屬元素都可以和碳結合，形成不同形式的金屬有機化合物。迄今為止，已有數十位科學家因在金屬有機化學領域做出巨大的貢獻而榮獲諾貝爾化學獎。因此，新型金屬有機試劑的研究一直是化學領域的熱點之一。Mg、Ca、Sr、Ba是元素周期表中第二主族的鹼土金屬元素。相比有機鎂試劑的廣泛應用，Ca、Sr、Ba金屬有機化合物的研究和應用並不多見。主要原因在於這些金屬有機化合物的合成相當不易，而且其反應的選擇性也很難控制。英國巴斯大學的Michael Hill教授團隊長期致力於Ca、Sr、Ba等鹼土金屬有機試劑及催化劑的研究。最近，他們與法國土魯斯第三大學的Laurent Maron教授合作，使用烷基鈣親核試劑首次實現了苯的C-H鍵親核取代反應，得到單取代的烷基苯化合物。反應通過雙齒氮配體配位的氫化鈣二聚體與乙烯、1-丁烯、1-己烯等脂肪族末端烯烴加成形成相應的烷基鈣活性物種，隨後與苯在60 ℃的條件下發生芳基C-H鍵或C-D鍵的親核取代，形成單取代的烷基苯後重生氫化鈣物種。相關工作發表在Science 雜誌上。然而這項激動人心的成果並不是作者有意為之，而是來源於一次偶然發現。
圖2. 苯的親核芳香取代反應。圖片來源：Science
2007年，德國杜伊茨-艾森大學的Sjoerd Harder教授等人發現，溶劑呋喃分子配位具有氫負離子橋連結構的氫化鈣二聚體1能夠催化共軛烯烴的氫化反應發生，基於此，Michael Hill教授等人合成了類似結構的無呋喃分子配位雙鈣二聚體6，並考察其在非共軛烯烴氫化反應中的情況。首先在無H2參與的情況下，作者設計了化學計量的實驗，以氘代苯為溶劑，室溫下6與正丁烯和正己烯發生加成反應，可以分離得到烷基橋連的雙鈣中心二聚體8和9。當使用乙烯參與反應時，雖然通過核磁共振波譜跟蹤可以觀察到加成產物雙鈣中心二聚體7的生成，但是該化合物很不穩定，特徵信號峰迅速消失，反應最後得到兩種未知的化合物。隨後作者使用氘代環己烷替換氘代苯，反應可以分離得到乙基橋連的雙鈣中心二聚體7。化合物7-9的結構通過X射線單晶衍射得以確認，值得一提的是，這是首例直鏈式烷基鈣化合物合成和結構解析的工作。
圖3. 氫化鈣試劑1催化共軛烯烴的氫化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 9434
圖4. 氫化鈣試劑6的合成及其與末端烯烴的加成反應。圖片來源：Science
圖5. 6和7的晶體結構。圖片來源：Science
隨後，作者將目光轉向氫化鈣試劑6與乙烯在氘代苯中的反應，體系中生成了兩種未知產物。他們通過trap-to-trap蒸餾分離得到氘代乙苯，而Sjoerd Harder教授等人在該類反應中也發現了未知產物，遺憾的是他們當時並未確定該物質結構。另一產物經2H NMR表徵確認為氘橋連的雙鈣中心二聚體6-d。他們進一步將烷基鈣試劑7-9與氘代苯混合在60 ℃條件下反應，可以得到單烷基取代的氘代苯和氘化鈣試劑6-d，以苯作為底物時反應也能順利發生。這顯然是一個振奮人心的結果，此前人們認為，苯和親核試劑發生取代反應的可能性微乎其微。
圖6. 烷基鈣試劑與氘代苯發生親核取代反應。圖片來源：Science
通過DFT計算，作者揭示了苯發生親核取代反應可能的機理：（1）烷基橋連的雙鈣中心二聚體9解聚形成單體烷基鈣物種（F到G），該過程能壘大約為+23.2 kcal/mol；（2）烷基鈣與苯形成Ca-π相互作用（G到H）；（3）與鈣相連的亞甲基進攻苯環的C-H鍵得到Meisenheimer型絡合物（H到TSHI），該過程能壘很低，幾乎可以忽略；（4）Meisenheime中間體發生苯的C-H鍵斷裂並形成Ca-H鍵，生成具有Ca-π相互作用的氫化鈣試劑和烷基苯（TSHI到I）；（5）通過解離和二聚生成相應的烷基苯化合物和氫化鈣二聚體（I到J），該過程能壘約為-42.5 kcal/mol。雖然反應通過SN2機理進行，決速步卻是烷基鈣二聚體解聚為兩個單體烷基鈣過程，親核取代的能壘很低，主要是由於鈣離子絡合物可以與苯發生Ca-π相互作用，降低了苯環上的電子密度，有利於烷基取代基進攻苯環。
圖7. DFT計算苯發生親核取代反應的機理。圖片來源：Science
——總結——
Michael Hill與Laurent Maron教授合作，使用活性較高的烷基鈣試劑，克服了苯與親核試劑間的電性排斥，實現了苯的親核單取代烷基化反應。雖然該反應在有機合成中的用途有限，但是顛覆了苯不能發生親核取代反應的化學常識，具有理論突破與革新意義。考慮到芳香烴的親電烷基化反應（傅克烷基化）常不可避免地生成多取代產物，開發更多有機鈣試劑甚至是其他金屬有機試劑參與的反應來研究富電子芳香烴的親核取代反應十分重要。對比Sjoerd Harder教授與Michael Hill教授等人的工作，兩人均使用結構極其相似的氫化鈣試劑設計加成反應，唯一的區別是金屬中心有無溶劑分子的配位，Michael Hill教授因為一個意外的產物得到重大的發現，並可能由此開啟鈣化學時代。
原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：
Organocalcium-mediated nucleophilic alkylation of benzene
Science, 2017, 358, 1168, DOI: 10.1126/science.aao5923
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