CELL 最新代謝研究集錦(4篇)

大家早晨都是怎麼醒來的？

小編希望自己是這樣醒來的：

然鵝，小編不是貓，導師也不是貓

所以只能乖乖起來去實驗室

但是，有代謝薦讀的陪伴

似乎又有了一絲期待呢~

本次代謝薦讀推薦的是

CELL 近期發表的代謝研究

什麼？

聽說你對乳酸的印象還停留在老概念：

讓我們肌肉酸痛的代謝廢物？！

乳酸現在可是最in的代謝明星哦！

最新發現

乳酸通過Mrs2

促進線粒體從內質網庫攝取鎂離子

這一ER-線粒體間的Mg2+動態分布調控

對細胞整體能量代謝信號的整合至關重要

生活中獨闢蹊徑的想法

可能會帶來意外的收穫

比如下面這位↓↓↓

給你個表情自己體會

科研中也是如此

例如，相較於對細胞氧化應激的火熱研究

近期CELL獨闢蹊徑

聚焦胞內的還原應激壓力

並鑑定出E3 ligase CUL2FEM1B

通過其底物FNIP1 Cys殘基的氧化還原修飾狀態

感應細胞還原應激壓力

並通過底物降解激活線粒體

最終恢復細胞的氧還平衡

最近天氣漸涼

秋高氣爽的天氣

正適合鍛鍊（或開始鍛鍊）

近期CELL發現運動中的肌肉

會質子化線粒體代謝物琥珀酸

使其能夠在轉運蛋白MCT1的協助下

通過pH門控以旁分泌形式釋放

從而調控運動中的肌肉重塑

這份新的運動法寶，請收好！

愛讀文獻的你

對circRNA和NASH這兩個關鍵詞一定不陌生

相關研究可以說層出不窮

該如何以略微缺乏新意的選題

Nail down頂刊呢？

近期CELL發表的研究

關注到線粒體定位的circRNA SCAR

SCAR能夠在PGC-1α介導下

結合ATP5B

從而阻斷CypD與mPTP的相互作用

關閉mPTP

而肝臟脂毒性導致的內質網應激

則通過CHOP抑制PGC-1α

從而影響這一信號通路

促進NASH發生發展

並提出了SCAR可作為NASH的潛在治療靶點

1.乳酸調節內質網-線粒體之間的鎂離子動態分布，整合細胞能量代謝

中文摘要

Mg2+是後生動物中含量最豐富的二價陽離子，也是ATP、核酸和大量代謝酶的必要輔助因子。為了了解胞內Mg2+ (iMg2+)的時空動態變化與細胞信號轉導是如何耦合的，我們對細胞代謝物進行了全面的靶向篩選，來確定iMg2+動態變化的調節因子。我們發現在多種類型的細胞中，乳酸作為激活劑促使Mg2+從內質網儲庫中快速釋放，並被線粒體所攝取(mMg2+)的攝取。本研究發現，乳酸介導的mMg2+攝取過程具有溫度敏感性，並且該過程受到胞內而非胞外信號的介導。L-乳酸特異性激活ER-線粒體之間Mg2+的動態分布。此外，我們發現，Mrs2（一種鎂離子轉運蛋白）能夠促進乳酸介導的mMg2+的攝取，而其跨膜環狀結構域上的點突變能夠減少mMg2+的攝取量。有趣的是，抑制mMg2+的大量湧入可以減輕炎症引起的多器官衰竭。綜上所述，這些發現表明乳酸可以動員iMg2+，並將mMg2+運輸機制與主要的代謝反饋迴路和線粒體生物功能聯繫起來。

代謝小課堂

 

Mg2+的性質

Mg2+是人體細胞內的主要陽離子，濃集於線粒體中，僅次於鉀和磷，在細胞外液僅次於鈉和鈣居第三位，是體內多種細胞基本生化反應的必需物質。正常成人身體總鎂含量約25g，其中60% ~ 65%存在於骨、齒，27%分布於軟組織。Mg2+的最重要絡合物是葉綠素，葉綠素是一種能夠製造碳水化合物的植物色素，普遍存在於綠葉蔬菜中,所以,綠葉蔬菜是鎂的一個重要來源。

Mg2+作用知多少

1. Mg2+是細胞內無數代謝酶的輔助因子，如DNA/RNA聚合酶；

2. 凡是涉及NTP或者dNTP的酶促反應，都需要Mg2+參與其中，這其中就包括ATP的合成。線粒體作為ATP合成的主要場所，可想而知其內含有的Mg2+含量，能夠直接影響線粒體中ATP的產出；當線粒體中Mg2+濃度降低, 線粒體就會發生腫脹, 生成ATP的氧化磷酸化過程因而受到影響, 甚至導致氧化磷酸化停止。而線粒體Mg2+含量增高后，ATPase（ATP合成酶）的活性也增強，也削弱了細胞內的氧化應激反應。

3.Mg2+與ATP在線粒體內形成複合物，參與正常的線粒體收縮分裂以及電子傳遞系統，促進能量代謝的氧化磷酸化過程。

Lactate Elicits ER-Mitochondrial Mg2+ Dynamics to Integrate Cellular Metabolism

發表單位：Department of Medicine, Center for Precision Medicine, University of Texas Health San Antonio

通訊：Muniswamy Madesh,一作：Cassidy C Daw 

Abstract

Mg2+ is the most abundant divalent cation in metazoans and an essential cofactor for ATP, nucleic acids, and countless metabolic enzymes. To understand how the spatio-temporal dynamics of intracellular Mg2+ (i Mg2+) are integrated into cellular signaling, we implemented a comprehensive screen to discover regulators of i Mg2+ dynamics. Lactate emerged as an activator of rapid release of Mg2+ from endoplasmic reticulum (ER) stores, which facilitates mitochondrial Mg2+ (mMg2+) uptake in multiple cell types. We demonstrate that this process is remarkably temperature sensitive and mediated through intracellular but not extracellular signals. The ER-mitochondrial Mg2+ dynamics is selectively stimulated by L-lactate. Further, we show that lactate-mediated mMg2+ entry is facilitated by Mrs2, and point mutations in the intermembrane space loop limits mMg2+ uptake. Intriguingly, suppression of mMg2+ surge alleviates inflammation-induced multi-organ failure. Together, these findings reveal that lactate mobilizes i Mg2+ and links the mMg2+ transport machinery with major metabolic feedback circuits and mitochondrial bioenergetics.

原文連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420310916?via%3Dihub

運動中骨骼肌的收縮促進旁分泌因子分泌，介導肌肉重塑這一健康的適應性過程。本文描述了一種能夠感受pH變化的代謝物，它能在運動後啟動肌肉重塑。作者研究發現，運動時人和小鼠骨骼肌會分泌線粒體代謝物琥珀酸到局部組織間隙和血液循環中。在肌細胞酸化的情況下，琥珀酸鹽被瞬時質子化，從而促進其選擇性分泌。質子化單羧酸形式的琥珀酸會成為單羧酸轉運蛋白1的轉運底物，並促進pH門開放。分泌後，琥珀酸信號分子通過其同源受體SUCNR1，在肌肉組織的非肌原纖維細胞中控制肌肉重塑轉錄程序。這種琥珀酸- SUCNR1信號通路對於旁分泌調控的肌肉神經支配、肌肉基質重塑和運動訓練中的肌肉力量響應是必需的。綜上所述，作者在肌肉中明確了一種生物能量傳感器，它能夠利用細胞內的pH和琥珀酸來協調組織對運動的適應。

代謝小課堂

 A. 旁分泌，細胞通過分泌局部化學介質到細胞外液中，經過局部擴散作用於鄰居靶細胞；

B. 突觸，通過化學突觸傳遞神經信號；

C. 內分泌，由內分泌細胞分泌信號分子到血液中，通過血液循環運送到體內各個部位，作用於靶細胞。

D. 自分泌，細胞對自身分泌的信號分子產生反應。

pH-Gated Succinate Secretion Regulates Muscle Remodeling in Response to Exercise

發表單位：Department of Cancer Biology, Dana-Farber Cancer Institute

通訊作者： Edward T Chouchani，一作：Anita Reddy

In response to skeletal muscle contraction during exercise, paracrine factors coordinate tissue remodeling, which underlies this healthy adaptation. Here we describe a pH-sensing metabolite signal that initiates muscle remodeling upon exercise. In mice and humans, exercising skeletal muscle releases the mitochondrial metabolite succinate into the local interstitium and circulation. Selective secretion of succinate is facilitated by its transient protonation, which occurs upon muscle cell acidification. In the protonated monocarboxylic form, succinate is rendered a transport substrate for monocarboxylate transporter 1, which facilitates pH gated release. Upon secretion, succinate signals via its cognate receptor SUCNR1 in non-myofibrillar cells in muscle tissue to control muscle-remodeling transcriptional programs. This succinate-SUCNR1 signaling is required for paracrine regulation of muscle innervation, muscle matrix remodeling, and muscle strength in response to exercise training. In sum, we define a bioenergetic sensor in muscle that utilizes intracellular pH and succinate to coordinate tissue adaptation to exercise.

原文連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420310813?via%3Dihub

3.靶向調節定位於線粒體的環狀RNA SCAR，能夠通過減少mROS輸出緩解非酒精性脂肪肝炎

circRNA SCAR有望成為治療NASH的靶標。

線粒體擁有自己半自主的基因組，在免疫代謝疾病中起關鍵作用。然而，由於缺乏特異性的遞送系統，線粒體中的非編碼RNA的功能在很大程度上是未知的。通過對NASH（非酒精性脂肪肝炎）患者肝成纖維細胞的環狀RNA（circRNA）表達譜分析，作者觀察到，在NASH成纖維細胞中，表達下調的circRNA中，有很大一部分是線粒體circRNA。通過構建靶向線粒體的納米顆粒，作者發現線粒體定位的SCAR（脂肪性肝炎相關circRNA ATP5B調節因子）能夠抑制線粒體ROS（mROS）的輸出和成纖維細胞的活化。PGC-1a介導circRNA SCAR與ATP5B的結合，並通過阻斷CypD與mPTP（線粒體通透轉運孔道）的相互作用，關閉mPTP。脂質過量的時候，會通過內質網應激誘導CHOP抑制PGC-1a活性。體內實驗中，靶向circRNA SCAR能夠減輕由高脂飲食引起的肝硬化和胰島素抵抗；臨床上，circRNA SCAR與肝脂肪變性向NASH的病程發展有關聯。綜上所述，本文發現了一種能夠導致代謝性炎症的線粒體circRNA，可作為治療NASH的靶點。

代謝小課堂

 

內質網具有極強的內穩態體系和監督機制。但仍然有很多因素可導致內質網功能的內穩態失衡，形成內質網應激。例如缺血再灌注損傷、氧化應激、同型半胱氨酸等化學物質處理、細胞內蛋白質合成過快以至於超過蛋白摺疊能力、內質網鈣代謝紊亂、卵磷脂合成障礙等多種物理、化學或遺傳因素等均可引發內質網應激。

在氧化磷酸化過程中,電子傳輸鏈複合物將電子轉移給氧分子,產生質子梯度,由H+-ATP合酶介導ATP合成。ATP5B（H+-ATP合酶F1結構域β亞基）是H+-ATP合酶的催化亞基,參與調控線粒體的生物能和死亡信號轉導功能。此外，ATP5B是一種mPTP通道的調節蛋白。在本文中，NASH患者的星狀細胞在高脂負荷下產生了內質網應激，內質網應激相關分子CHOP的上調抑制了PGC-1α的表達，進而抑制了circRNA SCAR的表達。circRNA SCAR的下調解除了對CypD-mPTP結合的抑制，促進mPTP開放，從而增加了mROS的輸出，最終導致星狀細胞的過度激活和肝代謝性炎症的加重。那麼mTPT是什麼分子呢？mPTP，即線粒體通透性轉換孔，又稱線粒體巨型通道，是橫跨線粒體內外膜之間的非選擇性高導電性通道，由多種蛋白質複合組成。mPTP一般在病理條件下形成。正常生理情況下,線粒體內膜可允許相對分子質量 < 1.5 KD的分子自由通過, 通過氧化磷酸化來驅動 ATP 合成酶, 維持線粒體膜電位及細胞內外的離子平衡。但在凋亡等信號刺激下, 轉換孔完全開放, 使相對分子質量 > 1.5 KD的分子與可溶物質非選擇性地自由通過, 這樣就破壞了內膜的完整性, 引起以下幾種情況: ①離子平衡紊亂, 如胞質內的質子增多, pH下降, 鈣超載, 氧化磷酸化解耦聯, ATP水平迅速下降等一系列凋亡事件的發生。② 膜電位去極化, 基質腫脹, 使膜間蛋白如細胞色素C、凋亡誘導因子、核酸內切酶等釋放入胞質, 通過啟動半胱天冬氨酸蛋白酶 ( caspase) 依賴性或非依賴性的級聯反應機制, 誘導細胞凋亡或者壞死。③ 胞質ROS的升高，線粒體應激等。

Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output

發表單位：Guangdong Provincial Key Laboratory of Malignant Tumor Epigenetics and Gene Regulation, Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

通訊作者：Shicheng Su, 一作：Qiyi Zhao

Abstract

Mitochondria, which play central roles in immunometabolic diseases, have their own genome. However, the functions of mitochondria-located noncoding RNAs are largely unknown due to the absence of a specific delivery system. By circular RNA (circRNA) expression profile analysis of liver fibroblasts from patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH), we observe that mitochondrial circRNAs account for a considerable fraction of downregulated circRNAs in NASH fibroblasts. By constructing mitochondria-targeting nanoparticles, we observe that Steatohepatitis-associated circRNA ATP5B Regulator (SCAR), which is located in mitochondria, inhibits mitochondrial ROS (mROS) output and fibroblast activation. circRNA SCAR, mediated by PGC-1a, binds to ATP5B and shuts down mPTP by blocking CypD-mPTP interaction. Lipid overload inhibits PGC-1a by endoplasmic reticulum (ER) stress-induced CHOP. In vivo, targeting circRNA SCAR alleviates high fat diet-induced cirrhosis and insulin resistance. Clinically, circRNA SCAR is associated with steatosis-to-NASH progression. Collectively, we identify a mitochondrial circRNA that drives metaflammation and serves as a therapeutic target for NASH.

原文連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742031000X?via%3Dihub

線粒體的「守門員」——識別還原應激，維護胞內氧化還原穩態。

後生動物依靠保守的應激反應途徑來應對不利環境並保持細胞的完整性。應激反應在為組織形成和修復提供終生支持的幹細胞中尤為重要，但是這些保護系統是如何參與到發育進程中的，人們卻知之甚少。在本篇研究中，作者通過研究成肌細胞的分化，發現E3連接酶CUL2FEM1B及其底物FNIP1是還原性應激反應的核心成分。由持續的抗氧化信號或線粒體失活所引起的還原應激，可逆轉FNIP1中不變Cys殘基的氧化狀態（半胱氨酸Cys含有還原性巰基官能團，蛋白質中的半胱氨酸殘基在體外易發生氧化以及親核反應。invariant Cys residues，即不變的半胱氨酸殘基，是一種結構，可以使蛋白質通過硫醚鍵與膜共價結合。），從而使CUL2FEM1B能夠識別其靶點FNIP1，使其被蛋白酶體降解，進而激活線粒體來恢復氧化還原平衡和幹細胞的完整性。因此，還原應激反應是建立在泛素依賴的緩衝系統之上的，並能夠調節線粒體活性以適應氧化還原的需要，提示代謝可協調應激和發育信號。

代謝小課堂

 近年來，關於抗氧化劑的研究越來越多。抗氧化劑是一類能夠幫助機體捕獲並中和自由基，從而祛除自由基對人體傷害的一類物質。但是氧化還原的平衡很重要。生理條件下機體的氧化與還原系統處於動態平衡，氧化水平和還原水平過度，都能產生自由基。自由基本身是一種活性基團，氧化和還原作用都很強，氧化作用和還原作用都能使其他分子產生改變，都能產生傷害。因此，氧化作用強的物質和還原作用強的物質都能引起自由基增多，都能造成機體損傷。那麼抗氧化劑到底有益還是有害呢？和小編一起學習吧！

1.含抗氧化劑食品或可防治胰腺癌

有研究表明常吃含天然抗氧化劑硒和維生素C、E的食物，或許有助於降低人們患胰腺癌的風險。研究人員對2萬多人進行了跟蹤研究，受調查者需要匯報他們的日常食物種類、分量以及採用何種烹飪方式等。分析顯示，那些通過食物攝入硒等抗氧化劑物質最多的受調查者，與攝入這類營養物質最少的那部分人相比，患胰腺癌的風險要低67%。

2.抗氧化劑可能對阿爾茨海默氏症有效

研究人員給兔子餵食高膽固醇的飲食，使兔子腦部積累β-澱粉樣蛋白(Aβ)的一個小蛋白班塊。這些斑塊具有神經元毒性，對阿爾茨海默氏病的發生發展至關重要。兔子tau蛋白發生了變化，tau蛋白是神經細胞骨架的一部分。當這種蛋白質被過度磷酸化後，神經細胞之間用電信號進行交流的能力被削弱。兔子在給予去鐵酮(一種鐵螯合劑)後，血漿中的鐵含量減少，大腦中的β-澱粉樣蛋白和tau蛋白的磷酸化水平也恢復到正常水平。

1.含抗氧化劑的糖尿病藥物或可促進癌症發生轉移

研究人員通過對小鼠研究發現，糖尿病藥物中的抗氧化劑或可促進癌症擴散;研究者指出，某些糖尿病藥物或可刺激腫瘤的轉移，包括結腸癌和肝癌等。目前大量動物研究都揭示了抗氧化劑的潛在用途，抗氧化劑可以保護細胞免於毒性活性氧自由基的損傷，從而就會加速癌細胞的生長和擴散。

2.人造抗氧化劑加速小鼠皮膚癌轉移

有研究表明一種用於幫助慢性阻塞性肺病(COPD)病人祛痰的人造抗氧化劑藥物--N-乙醯半胱氨酸可能會加速小鼠皮膚癌的擴散，這一研究結果對該藥物的安全性提出了新的質疑。研究人員用摻有N-乙醯半胱氨酸的水對腫瘤小鼠模型進行處理，發現雖然這種抗氧化劑對皮膚腫瘤的數目和大小沒有明顯影響，但會加速黑色素瘤細胞向身體其他部位的遷移和侵襲。他們還發現接受N-乙醯半胱氨酸處理的小鼠淋巴腫瘤的數目會加倍。

1.Banim PJ, et al.Gut. 2013 Oct;62(10):1489-96.2.Prasanthi JR, et al.J Alzheimers Dis. 2012;30(1):167-82.3.Wang H, et al. Sci Transl Med. 2016 Apr 13;8(334):334ra51.4.Le Gal K, et al.Sci Transl Med. 2015 Oct 7;7(308):308re8.

A Cellular Mechanism to Detect and Alleviate Reductive Stress

發表單位：Department of Molecular and Cell Biology, University of California at Berkeley

通訊作者： Michael Rape,一作： Andrew G Manford

Abstract

Metazoan organisms rely on conserved stress response pathways to alleviate adverse conditions and preserve cellular integrity. Stress responses are particularly important in stem cells that provide lifetime support for tissue formation and repair, but how these protective systems are integrated into developmental programs is poorly understood. Here we used myoblast differentiation to identify the E3 ligase CUL2FEM1B and its substrate FNIP1 as core components of the reductive stress response. Reductive stress, as caused by prolonged antioxidant signaling or mitochondrial inactivity, reverts the oxidation of invariant Cys residues in FNIP1 and allows CUL2FEM1B to recognize its target. The ensuing proteasomal degradation of FNIP1 restores mitochondrial activity to preserve redox homeostasis and stem cell integrity. The reductive stress response is therefore built around a ubiquitin-dependent rheostat that tunes mitochondrial activity to redox needs and implicates metabolic control in coordination of stress and developmental signaling

原文連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742031076X?via%3Dihub

文章首發於微信公眾號「代謝學人」

原標題「CELL 近期代謝研究推薦」

撰文 | 許賽男 胡天惠 王賽男 陳俊桐 邱瑾 

編輯 | 孟美瑤

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