閱讀&科普 | 激素小史

2021-02-28 Penny姐

今天破五,祝大家新的一年迎財納福,好運不斷❤️

前兩天是情人節,各個公眾號當然都會根據自己的特色發熱點文啦(Penny這種無力追熱點,只會按照自己節奏發的除外)

何止是親密關係的形成,人的生長、衰老、喜怒哀樂,都和激素息息相關。激素的確是現代醫學一個非常激動人心的發現,從它第一次擁有名字(1905年)到現在比一個世紀長不了多少,卻在人類歷史上引起了好多轟動,內分泌學科也因它而產生。激素發現後這短短的百多年歷史濃縮了科學發現的偉大和局限性 —— 科學給人類帶來了希望,砸爛了愚蠢和落後,但有時也伴隨著錯誤和痛苦。Penny姐最近正好在讀一本科普讀物《激素小史》,想和大家分享一下,看完這篇文章,也許你會對激素有所了解並產生興趣(Penny非生理學專業,咱們一起學習一下)了解知識有什麼用?借用書中的一句話:「你可以運用你的知識去做任何讓你覺得舒服的事情。」這本書一共15章,從激素進入人類視野開始,橫跨一百多年,講了15個故事 —— 關於患者和激素研究人員的故事。講述了各種主要的激素是如何被發現的,以及做出過哪些治療方案。因為作者克蘭迪·胡特爾·愛潑斯坦同時有社會學和醫學的背景,所以這本書在很多地方還從社會學視角進行了討論。為了避免大家後面看著暈,這裡先簡單介紹一下腺體和激素。人體中有多個內分泌腺體,比如腦垂體、松果體、甲狀腺、胸腺、腎上腺、胰島、性腺(男性的睪丸、前列腺;女性的卵巢)、胃腸黏膜等。

圖片來自網絡:人體中的內分泌腺

腺體會分泌多種激素,維持人體代謝、生長、發育、繁殖、性別等等。
簡單來說:腺體的功能很簡單,是分泌激素;激素的功能比較複雜,是維持身體的穩態。1. 不需要連接。就好像射出的箭,從某處(腺體)釋放,通過血液,準確地到達靶心-即身體的作用部分(受體)。2. 相對人體中其他物質,激素的結構很小,含量很低。但只需要一小滴,就能對遠處的受體起到作用。

圖片來自網絡:快樂激素 多巴胺Dopamine

這在化學上是一個很小很簡單的分子

但激素很少孤軍奮戰,一種激素的含量變化往往會引起其他變化。除了治療疾病,激素還可以讓人長高?讓人變瘦?讓人變得更快樂?讓人不再衰老煥發青春?甚至消除犯罪?這都是激素在這一百多年來帶給人類的希望和欲望,直到現在仍未停止。第一個真正意義上的激素實驗是在1848年8月2日進行的,Arnold Berthold(阿諾德·貝特霍爾德)醫生在德國哥廷根自家後院裡6隻公雞身上做的實驗。如果直接從公雞上切除一對睪丸,鮮豔的頭冠會逐漸褪色萎縮;但如果把一隻公雞上切下的睪丸移植到了它的腸道中,這隻公雞仍然頭冠通紅。

圖片來自網絡:阿諾德的實驗示意

阿諾德以為腸道中睪丸會和身體組織連接上新的神經(那個時候人們認為必須通過神經才能進行信號傳導),結果切開公雞的肚子,發現旁邊只有血管。他推測:睪丸會向血液中釋放某種物質(激素),這種物質會被血液輸送到全身,併到達特定的目的地 —— 這實際上就是激素的作用原理。這種想法是完全正確的,但沒有引起重視,使得激素科學和內分泌學科的建立推遲了半個世紀。但很多科學學科的建立本就如此,需要無數星星點點的獨立研究匯合在一起,理清共通的模式,再變成一束火炬。這之後有無數來自世界各地的科學家分別發現了不同腺體分泌的激素存在,直到20世紀早期英國生理學家斯塔林和貝利斯提出:所有腺體都具有相似的工作原理。在1905年6月20日的傍晚,Ernest Henry Starling(斯塔林)總結了之前所有與腺體相關的研究,並做了一場演說,首次使用了「激素」這個詞(取自古希臘語ὁρμῶ —hormao,有激發、喚起之意 — 也就是現在的荷爾蒙hormone),並解釋了它的原理。

1. 1903年貝利斯在倫敦大學學院上課的時候,用到了一條實驗小狗。這條小狗在英國爆發了一場騷亂,史稱「棕色小狗事件」。這場爭論持續了數年,雕像也幾經推倒、重塑。目前在倫敦巴特西公園立著的雕像是1985年棕色獵犬協會成員和反動物活體解剖人士傑拉爾丁·詹姆士牽頭重建的。這隻棕色小狗貢獻了歷史上最重要的內分泌實驗之一,這之後動物實驗的標準也逐漸規範,但直到現在,反對動物活體解剖的組織和支持動物用於科研的科學家們之間的分歧仍然存在。

2. 斯塔林和貝利斯受到俄國巴甫洛夫(沒錯!就是條件反射實驗的巴甫洛夫 — 這事兒也和狗有關)影響,1902年發現了第一種成功分離出來的激素:「促胰液素」。巴甫洛夫做了類似的實驗,但堅持認為自己沒有把神經去除乾淨,與這種激素失之交臂。相同的實驗,但因為巴甫洛夫和當時大多數科學家一樣,執著於固有的觀念,對結果給出了不正確的解讀(當然他因為其他研究1904年也獲得了諾獎 —— 牛人始終是牛人👍)。

3. 實際人類第一個分離的激素不是1902年斯塔林和貝利斯分離出的「促胰液素」,而是旅美日本科學家高峰讓吉(Jōkichi Takamine)1901年分離出的腎上腺素,並命名為adrenalin。美國人則認為第一個分離腎上腺素的是美國藥理學家John Abel,並堅持把腎上腺素叫做epinephrine,實際上是錯誤的,這種物質是沒有生物活性的化學衍生物。這個百年冤案被《知識分子》主編饒毅教授發表在了學術刊物《內分泌與代謝趨勢》(Trends in Endocrinology and Metabolism)中,中文介紹見公眾號「賽先生」發表的「百年冤案:誰發現了第一個激素?」19世紀末的醫生為了研究屍體中的腺體會鋌而走險去盜墓,20世紀上半葉(不過是半個世紀之前而已)則是一個可以隨意把大腦標本帶上火車,從屍體上獲取腦垂體後泡在洗甲水(丙酮)裝在容器中就可以寄出,做手術不需要獲得病人同意的時代。這個瘋狂而莽撞的時代缺乏監管,使得科學家可以按照自己的異想天開設計實驗,新奇的發現接踵而至。

在激素發現之前,巨人症、侏儒症、「世界上最胖的新娘」都不會被當成患病(事實上往往是因為激素異常),只會被當成怪物,成為馬戲團裡被人參觀的畸形人,很多還會因為疾病早早離世。
20世紀初期,「神經外科之父」哈維·庫欣作為當時最頂尖的腦外科醫生不僅實施了世界上首例人類垂體移植手術,還解釋了垂體腺和其他內分泌腺的巨大作用,發現並確認了「多腺體紊亂綜合症」(即以他名字命名的庫欣綜合症)。他的病人很多是馬戲團20多歲的畸形表演者。

在他準備多腺體症候群演講的間隙,庫欣寫了一封信痛斥《時代》雜誌的編輯。因為他們以「醜八怪」為題報導了一場巴黎的比醜大賽,這些參賽者照片未經當事人允許就被提交給比賽主辦方。在那封信的最後,庫欣寫道:「真正的美是隱藏在皮膚之下的。作為一名醫生,我認為《時代》雜誌不應該用如此輕浮的態度對待飽受疾病折磨的病患。」庫欣收集了非常多的大腦標本,但在他去世後的50多年裡,這些醫學珍寶被遺忘在了耶魯大學醫學院學生宿舍的地下室,只是醫學院學生們之間用於吹牛的秘密。直到1994年,有一個喝醉了的醫學院大一學生克裡斯·沃爾的闖入才改變了它們的命運,現在有差不多500個標本罐被修復收藏到了耶魯大學醫學院圖書館的庫欣中心,並於2010年6月正式對外開放(還有約150個沒被修復,仍舊堆在學生宿舍地下室)。

這裡還有一個軼事,本來這些寶貴的大腦標本可以留在哈佛大學 — 庫欣是63歲從哈佛大學退休後才到了耶魯大學。但因為庫欣覺得哈佛大學提供的經費不夠,就在1953年把這些瓶瓶罐罐都搬到了耶魯(科研靠錢砸確實是真理😂)。從20世紀20年代開始,內分泌科學隨著激素的研究登臺亮相,逐漸登上科學的寶座,再到近50年的大豐收,無數科學家們貢獻了他們的熱愛和智慧。這其中有不少偉大的女性科學家,衝破重重阻礙,在曾經充滿性別歧視的年代大放異彩。在20世紀30年代初期開始的幾十年裡,人們只能通過A-Z測試(兩個德國發明者姓氏首字母)驗孕。具體做法是:從待檢女性那裡取得尿液樣本,注射到老鼠體內,大約100小時之後檢查老鼠的卵巢,如果腫脹且伴有紅點,則為懷孕。後來無非是把老鼠換成了兔子,兔子又換成了青蛙(青蛙是體外排卵,所以不需要殺死青蛙),並沒有本質突破。所以20世紀50年代的人會把懷孕委婉地說成兔子死了 —— 而實際無論是否懷孕,兔子總會被殺死。那時驗孕除了支付醫生手術費,還需要一筆使用兔子的費用。直到1932年2月29日,大四學生喬治安娜·西格在作為婦產科醫生的父親堅決要求下,到約翰·霍普金斯大學上了一堂哈維·庫欣(沒錯,就是前面的庫欣)的課,開始了她偉大的研究旅程,在當時只有男性從事的內分泌學領域寫下了濃墨重彩的一筆。

「那時候,進入醫學界的女性都被稱為「母雞大夫」。這種稱呼包含著一種去女性化的暗示:平底鞋、素色裙子」

西格把對孕激素的研究成果發表在了1938年9月30日的《自然/Nature》雜誌上。因為擔心不給發表女性的文章,投稿的時候實驗室特意讓她把名字用了縮寫而不是全名;而且發表順序中西格並非第一作者,另一位做了許多基礎工作的女性也未署名。第二年在約翰·霍普金斯大學馬裡蘭俱樂部進行學術探討時,她雖被邀請但差點被拒絕進入,因為馬裡蘭俱樂部只接受男性會員。但無論如何,西格揭開了當時的醫學謎題,命名了孕激素—人絨毛膜促性腺激素(hCG),還成為歷史上第一個在馬裡蘭俱樂部用餐的女性,而這些,都是在她畢業之前完成的。現在醫院經常做的驗孕檢查就是hCG檢查,也是方便迅速出結果的驗孕棒原理 -- girls help girls

圖片來自網絡:驗孕試紙上都會註明hCG

在這之後,西格還和她的丈夫小霍華德·瓊斯開創了現代試管嬰兒行業。但hCG早期檢測的實現還離不開微量定量方法。第一種激素微量定量檢測方法是由1977年的諾貝爾生理醫學獎獲得者 — 猶太女性羅莎琳·雅洛博士發明的。20世紀70年代,兒童中流行一種病—呆小症,是因為甲狀腺素不足導致的。100多年前人們就知道如何治療,吃甲狀腺藥物就可以了。但仍然有大量幼兒患病,因為這種病必須從出生開始治療,而患兒在出生時看起來都很健康,發現症狀時,已經6個多月大了,錯過了治療時機。腦損傷一旦形成,就不行了 —— 醫生和父母們都急切需要一種含量很小時就可以進行定量檢測的方法,好能在嬰兒出生時就知道是否缺乏甲狀腺素。

圖片來自網絡:碘是人體製造甲狀腺素的必要礦物質

沒有人能預料到羅莎琳·雅洛的成功。在她出生的時代,猶太人被主要的社會組織排斥,女性更是被所有組織排斥在外,而她是一名猶太女性。在她的研究生涯中,受到了無數冷眼和阻撓。從本地的公立大學畢業後,她想當一名科學家,但老師建議她去當科學家的秘書。在做秘書的時候,她想成為一名教師,但教授建議她學習速記。因為很多男性去參加二戰了,羅莎琳才幸運地拿到了研究生入學資格,但當課業快要結束時,系主任指著成績單上唯一一門A-的課程(其他都是A)對她說:「這就是女人做不好實驗的證明」。畢業她回到紐約,但沒有實驗室願意僱傭她。直到布朗克斯的退伍軍人管理局成立了一個醫學部,她終於可以開始進行研究工作。但那裡根本沒有實驗室,她只能用清潔工的儲藏室改造出一間實驗室。就是在這裡,她和所羅門·貝克松一起,設計了放射免疫測定法,縮寫為RIA,精度可以到每毫升十億分之一(相當於測量遊泳池中的一滴眼淚)。

但他們卻沒有為這項技術申請專利,羅莎琳說:「我們沒時間去做這種沒有意義的事情,專利是一種以賺錢為目的卻讓人遠離技術的工具」。因此,他們在1960年的《臨床研究雜誌》上公布了RIA技術的細節並邀請任何想學習的人來參觀實驗室。幾年內,RIA就成為了世界同行的標準檢測方法。現在,嬰兒一出生,兒科醫生就會做例行的甲狀腺功能篩查,成千上萬的新生兒不再會經受智力低下的折磨。除此之外,RIA還能檢測多種潛在疾病,並作為關鍵技術應用於生育功能檢查。不僅如此,它還能檢測藥物含量、細菌、愛滋病病毒等。為這些在科學界性別歧視嚴重的年代仍然做出了重大貢獻的女性喝彩!

內分泌學於20世紀20年代從一種晦澀的理論變成了最熱門的學科,人們相信可以通過改變激素來治療一切疾病。鼓吹內分泌神藥的書也紛紛出現,廣告和專欄故事更是給這門學科增添了誘人的色彩。激素被視為所有疾病的元兇,同樣,人們也相信可以通過改變激素來治療一切疾病。

激素科學研究突飛猛進,雌激素和睪酮激素相繼被分離,科學家通過胰島素拯救了一個患糖尿病的14歲少年的聲明,人們對疾病的樂觀態度在1922年到達了頂峰。繁榮的背後不乏渾水摸魚的人,新突破和虛假療法的出現速度不相上下,甚至其中也有因為局限性而「好心辦壞事」的科學家和醫生。與此同時,科學與商業、法律、倫理、各種社會現象都交織在了一起,無論是多以商業角度出發的虛假療法,還是科學家自己因局限性而犯的錯誤都留在了歷史上。

這裡有看到發財機會的貪婪商人

20世紀20年代,將器官搗碎作為藥物出售是一門大生意,被稱為器官療法。人們會用搗碎的甲狀腺治療粘液性水腫,用胰腺治療糖尿病,用腎臟治療尿道疾病。

這裡有不算嚴謹負責的「科學家」

當時影響力很大的路易斯·貝爾曼(哥倫比亞大學副教授,多個精英醫學協會會員,美國國家犯罪預防協會的會長)同樣鼓吹激素可治百病。他認為通過激素調節,社會將會變得更好,預言世界上將出現超級人類。—— 「我們能控制人類的方方面面,甚至創造出完美的人類「。對貝爾曼來說,內分泌學就是宗教,他還在1927年出版了一本《行為主義宗教》。貝爾曼認為通過激素可以解決犯罪問題,這個觀點受到了社會的歡迎,一方面人類對於激素療法充滿期待,另一方面當時三K黨和黑幫勢力非常猖獗,人們都渴望降低犯罪率。

洛布(左)和列奧波德(右) 版權屬於Bettmann/CORBIS1924年,兩個芝加哥青年利奧波德和洛布犯下了一樁舉世矚目的謀殺案,被稱為「世紀之罪」。除了辯方律師達倫的辯論成為經典,激素紊亂也成為了辯護的依據。自1920年起,維也納的生理學家尤金·施泰納赫花了將近20年時間,開展了迄今為止最廣泛也最具爭議性的「復興」運動 — 輸精管結紮,認為這樣就可以返老還童。他是一名貨真價實的科學家,主管歐洲最著名的實驗室,發表了50多篇文章,11次被諾獎提名,但這一誤解持續了近10年。

施泰納赫當時成為了一個動詞,當時,弗洛伊德和詩人葉芝都「施泰納赫」了,這是一種非常熱門的手術。還有一些人,在不知情的情況下被「施泰納赫」了(那時手術可以在不告知病人情況下進行)。這也和當時的社會有關:「美國和歐洲時值兩次世界大戰的間隙,人們逐漸對國外的事情失去了興趣,並開始關注自身。女人們爭相購買節食書,忍受飢餓;男人們則紛紛閱讀增肌雜誌。和購物潮一起被點燃的,是人們為健康花錢的熱情。有大量的人願意嘗試新型激素療法和自我提升的偏方,並有能力為此付費。
20世紀50年代,被診斷為雌雄同體的孩子們會在未向本人及家人說明的情況下,接受手術和激素治療,形成一種性別。他們長大後了解了自己的治療史,往往會面臨混雜著羞恥與不解的錯位感。

7個月大的布萊恩(左,雌雄同體)和18個月大的邦妮(右,女) 圖源:dsdguidelines.org

20世紀60年代,認為身材矮小是一種疾病的社會輿論不斷重複,激素療法又似乎發展得更加精準可靠了。於是,在小傑弗裡(7歲1.04米)被醫生判定只能長到1.22米時,他的父母巴拉班夫婦尋遍了美國所有的病理學實驗室和停屍房裡的腦垂體,只為找到可以讓他們孩子長高的生長激素。一時間,垂體資源成為了需要分配協調的重要資源。最後他們的孩子長到了1.60米,不過我們並不知道如果不用藥他會長到多高。有些可笑的是,當時醫生所說的一個垂體分泌的量夠一個患兒使用一天,至少要用一年(就是365個垂體),完全是拍腦袋想出來的。

生長激素的應用史是所有混雜著成功和失敗的醫學案例的縮影,其中既有科學家們過人的智慧,也有醫生的傲慢,還有父母孤注一擲的選擇。

在很長一段時間,人們都不認可合成的生長激素,認為從腦垂體提純的「天然」生長激素更好。1984年,注射生長激素的喬伊被發現患有CJD(克雅氏病,一種一般80歲才會得的腦部疾病,這種疾病可能會在大腦中潛伏數十年才會引發肢體或者認知上的問題,但一旦發病,患者就會迅速死亡)。1985年2月25日,喬伊的兒科醫生欣茨寫信給美國食藥監局、美國國立衛生研究院、美國國家腦垂體中心表達擔憂,他擔心生長激素被患有CJD人的腦垂體汙染了。於是,1985年3月8日,眾多生長激素專家聚集華盛頓,但大多數人抱著懷疑的態度,不少人還很生氣。

但更多注射生長激素的人被發現患有CJD,於是美國食藥監局叫停了幾乎所有的人類生長激素治療。不久後,又批准了由基因泰克實驗室研發的生長激素,這家創業公司一飛沖天。
很快,全世界幾乎都禁止了從屍體上提取生長激素的做法,但法國決定升級提純的工序,直到三年後才停止,並造成了嚴重的後果。直到2018年,美國國立衛生研究院還在追蹤生長激素注射者的健康情況,自1985年開始以來,7700名注射了生長激素的美國人33人死於CJD,而法國有1700名患者注射,其中有119人死亡。

科學家們的眼界會局限於當時的認知水平。科學發現既有可能因為大膽的推論而取得進步,也有可能因此走偏。只有事後的研究才能幫助我們看清楚,科學家到底是開路先鋒,還是好心辦了壞事,讓人誤入歧途。

20世紀下半葉是激素科學的大豐收時期,這本書的第11章到第15章講述了一些離我們現在時間更近的發現 —— 也意味著沒有經過反覆推敲和驗證。瓶裝的雌激素藥物被用於治療絕經症狀,但很快副作用也日益顯現出來。先是發現服用雌激素有導致子宮癌的風險,又發現添加黃體酮可以抵消這種副作用,不但如此,還能減少心臟病和結腸癌的發病率。1999年,美國激素療法的處方量達到了8960萬單,雌激素成為最流行的藥物。然而,2002年,研究人員發現服用雌激素的女性腦卒中的發病率顯著上升,發生血栓和乳腺癌的概率也更高。

2017年,一個世界最大的激素療法長期影響的研究發表結果:是否服用雌激素對女性死亡率沒有影響。但即使如此,在美國,因為複合激素(雌激素和黃體酮的各種不同組合)缺乏監管,裡面非常魚龍混雜。睪酮激素看起來給出了永葆青春的希望,但有「很多我們目前了解的事實」的同時,還有「很多我們目前不知道答案的問題」。即便如此,2016年9月召開的一個由美國抗衰老醫學科學院(沒有得到美國醫學會的認證)贊助的會議上,羅恩·羅騰貝爾醫生宣揚了睪酮對年老男性的好處,整個場面就像牧師在給信徒布道。在睪酮治療的風險和益處明確之前,上了年紀的男性們再次排起長隊。催產素據說能夠促進母嬰之間和愛人之間的聯結,於是,有人會向害怕社交,缺失愛的人出售催產素。自2005年的一項研究將其與信任聯繫起來,這種激素就被稱為了「道德分子」,甚至可以購買到一種所謂的「流動信任」的噴霧劑。但近十年的大量研究表明,催產素既和信任有關,也和懷疑有關;會增加愛,也會增加嫉妒。一個合理的假設是催產素會強化既有的情感,不管是好是壞。把催產素變成藥物,我們還有很長很艱難的路要走。

圖源:neurosculptinginstitute.com人們甚至在脂肪細胞中發現了瘦素。能量降低,瘦素把把飢餓的信號反饋給身體,進食會減少飢餓感,從而讓瘦素水平穩定。當我們節食和減少脂肪含量時,瘦素水平也會隨之降低,促使我們吃回正常值 —— 這讓我們找到了減肥失敗的原因。
當我們極度飢餓的時候,瘦素水平會非常低,並擾亂下丘腦釋放的其他激素,減緩生殖和代謝、降低免疫力 —— 這是過度節食會導致絕經、不孕和容易生病的原因。然而減肥藥中如果添加瘦素還是要慎重考慮,因為目前研究表明,補充瘦素只對天生瘦素極其匱乏的人有效。

簡言之,我們尚未弄清楚激素是如何掌控我們的身體和行為的。

但隨著我們漸行漸遠,我們會越來越了解這些化學物質是如何催生我們的欲望、情緒、生理需要和維繫我們的生命。

美中不足:

這本書是一本很不錯的激素科普讀物,並不晦澀,讓沒有太多相關背景的人也願意讀下去。

但結構整體還有些凌亂,有點像拼貼畫。試圖通過講故事把事情講清楚,卻還是有些像浮於表面的文獻綜述。emmm 雖然看的不是英文版,但感覺翻譯方面也有進步空間。

PS:前1/2會更加好看一些。

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  • 3.1激素與內分泌系統(電子課本和答案)
    人的身高生長受多種因素影響,如遺傳、營養、運動和激素調節等。青少年身高不理想的原因,需通過醫院醫生嚴格全面檢查和分析才能確定,是否需要注射生長激素治療應聽從醫生的建議。(二)思考·討論:促胰液素的發現1. 斯他林和貝利斯的實驗比沃泰默實驗的巧妙之處在哪裡?
  • 含激素化妝品對豐年蟲(生物指示劑)的潛在毒性
    使用激素處理的凝膠廣泛地用於激素替代、肌肉生長等目的。然而,這些激素只有一小部分被皮膚吸收,因此在清洗暴露身體部位時,這些激素就會被轉移到生活汙水中,流入環境。豐年蟲(英文名brine shrimp,學名Artemia salina),又叫滷蟲、鹽水豐年蝦。