從納米到宏觀尺度的複雜組織特異性生理學，結合動態生物物理/生物化學刺激，啟發了具有刺激響應特性的複雜水凝膠和納米顆粒系統的設計。水凝膠和納米顆粒結合，擴大了它們在生物醫學領域的應用範圍。通過簡單靈活的選擇不同類別的納米材料/水凝膠，或調節納米顆粒-水凝膠的物化相互作用，可以獲得大大超出傳統水凝膠的性能。
近期，來自葡萄牙阿威羅大學的Jo oF. Mano教授團隊在Advanced Functional Materials上發表了題為「Stimuli‐Responsive Nanocomposite Hydrogels for Biomedical Applications」的綜述文章，歸納總結了在構建應用導向的複雜智能系統的過程中，納米顆粒如何助力水凝膠實現對各類刺激做出響應。
圖1 納米複合材料水凝膠
根據刺激的類型，可以分為內部刺激（即正常或患病/受傷組織的特徵）和外部刺激（即熱，光照，機械力，磁場或超聲波）。納米複合材料水凝膠的組裝方法也可以分為四種，即：i）在納米顆粒存在下進行水凝膠交聯，ii）在交聯的水凝膠模板中原位形成納米顆粒，iii）納米顆粒通過向內擴散併入交聯的水凝膠中，iv）作為水凝膠交聯劑的納米顆粒。文章主要針對不同的刺激類型，對不同的納米複合材料水凝膠進行了介紹。
1. 內部刺激調控下的納米複合水凝膠
1.1 PH響應型
A)胺基官能化二氧化矽納米顆粒與乙醛側鏈兩性離子聚合物通過席夫鹼相互作用自組裝雜化水凝膠示意圖。這種水凝膠顯示出固有的自愈性能和對pH變化的高度敏感性。
B)設計和組裝負載有細胞來源的外體納米囊泡的pH響應水凝膠。注射後可在酸性傷口微環境中自動釋放，並顯著增強再生過程和細胞外基質沉積。
圖2 可注射pH響應型納米複合水凝膠在再生醫學中的應用
1.2 氧化還原響應型
圖3 氧化還原響應納米複合水凝膠
A) 共依賴納米複合水凝膠，使用脂質體作為具有穀胱甘肽敏感鍵的交聯劑。氧化還原敏感度的閾值可以通過使用不同的烷基或芳基連接物來調節，它們具有不同的響應動力學。通過在脂質體中負載阿黴素和在水凝膠基質中包埋細胞色素C，可以實現多種化療藥物的差異性釋放。
B)膠原基納米複合水凝膠利用二氧化鈰納米粒子作為活性氧響應成分，可以將輸入的活性氧刺激轉化為水分子，同時釋放促血管生成的微小核糖核酸。這種混合平臺通過有效地將體內微環境重塑為增殖、促血管生成狀態並增強血紅蛋白氧合，顯著增強了傷口癒合動力學。
1.3 酶響應型
圖4 基於透明質酸的納米複合水凝膠
可以利用感染傷口中透明質酸酶的過度表達作為響應刺激。水凝膠結合賴氨酸基納米凝膠負載抗菌氯己定二乙酸酯產生混合平臺，顯示出改進的抗菌活性、止血效果和加速的傷口癒合率
1.4 電響應型
關於電響應納米複合水凝膠，3D電活性基質的開發通常包含導電無機納米材料和導電生物材料來實現。關於電響應納米材料，已經報導了多種金屬(金和矽)和碳基(石墨烯)納米顆粒，主要以納米片、納米管和納米棒的形式。由碳納米管和可光交聯明膠組成的電響應型納米複合水凝膠改善了肌源性，並揭示了納米顆粒取向在影響細胞行為中的重要作用。
在導電高分子生物材料領域，一些最成熟的材料是聚吡咯和聚苯胺，因為它們具有良好的細胞相容性和可剪裁性能，但也有其他新興材料，如聚對苯乙炔、聚噻吩和聚(3，4-乙基鄰二氧基噻吩基)。最近在可光聚合聚丙烯醯胺/殼聚糖互穿網絡中加入聚吡咯納米棒的研究表明，開發出了堅韌的電活性納米複合水凝膠，即使在沒有外部電刺激的情況下，這種水凝膠也可以執行電刺激地塞米松釋放，同時促進C2C12小鼠成肌細胞的增殖。另一方面，在可光交聯的明膠水凝膠中加入聚苯胺納米線，可以形成電活性平臺，該平臺可以與數字投影立體光刻技術相結合，用於生物印刷包含成骨細胞的複雜的、用戶定義的構造物。
1.5 葡萄糖響應型
圖5 葡萄糖響應納米複合水凝膠平臺
基於透明質酸的水凝膠平臺包含自組裝納米囊泡，其中裝載了人重組胰島素和葡萄糖氧化酶。這種分層設計通過增加胰島素釋放對高血糖狀態做出有效反應，胰島素釋放隨著基礎葡萄糖水平的恢復而動態減少。在這種自我調節反饋機制下，與游離胰島素給藥相比，混合平臺可以在Ⅰ型糖尿病小鼠模型中獲得優異的治療性能。
2. 外部刺激調控下的納米複合水凝膠
2.1 熱響應型
圖6 含有熱敏脂質體的溫度響應型可注射納米複合水凝膠
該水凝膠可以在外部溫度升高時釋放其荷載的物質。這種混合平臺展示了高溫觸發的藥物輸送，以及能夠遠程控制從惰性、細胞相容性狀態切換到因按需化療藥物釋放而產生的高度細胞毒性狀態。
2.2 光響應型
圖7 光響應納米複合水凝膠
A)聚多巴胺納米顆粒作為聚乙二醇基水凝膠的交聯劑，負載抗腫瘤藥物SN38。這種混合平臺展示了按需脈衝式化療藥物的輸送，並極大地促進了體內腫瘤的減少。
B)基於金納米顆粒和納米殼層在綠光和近紅外照射下的不同光熱活性的特定波長水凝膠致動器。
C)含有上轉換納米粒子和可光激活細胞黏附基序的光響應性納米複合水凝膠可以按需黏附細胞並以時空可控的方式形成互聯的微血管網絡。
2.3 磁響應型
圖8 在靜磁場或交變磁場下按需給藥的磁性響應型納米複合水凝膠
A)在靜磁場的作用下，負載了消炎痛和SPIONs（超順磁性氧化鐵納米粒子）的普朗尼克水凝膠網絡由於SPIONs的運動以及水凝膠網絡的破壞而顯著增加了消炎痛的釋放。
B)SPION通過將傳入的刺激轉換為局部散熱來對外部施加的交變磁場做出反應。通過引入熱敏生物材料，這種磁熱轉換效應可以被用來製造納米複合水凝膠，在交變磁場的作用下加熱並釋放被包裹的生物分子。
2.4 機械刺激響應型
圖9 機械響應型納米複合水凝膠
A) 拉伸觸發的生物活性物質從機械可變形水凝膠庫複合納米膠囊中遞送。藥物釋放隨著拉伸應變或循環次數的增加而增加，這被探索用於體外抗癌和抗微生物遞送以及通過胰島素遞送的體內糖尿病管理。
B)機械變形膠束作為水凝膠交聯劑，用於按需壓縮響應型地塞米松的輸送。
2.5 超聲波響應型
超聲波在醫學上已廣泛用於對內部組織成像，由於其安全性和非侵入性，允許對疾病進行診斷和治療。類似於其他外部刺激輸入，超聲波可用於遠程觸發按需藥物輸送，並能夠設計具有深層組織穿透的治療平臺。有研究基於離子交聯藻酸鹽基質的超聲響應納米複合水凝膠，該基質包含與骨形態發生蛋白-2結合的金納米粒子。混合平臺可以以大圓盤形構建體和水凝膠微珠(直徑250um)的形式進行處理，與未受刺激的對照組相比，兩者在脈衝超聲刺激後均顯示出加速的納米粒子釋放，分別為6倍和10倍。
另一項研究中，胰島素負載的聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)納米膠囊被包封在以可給藥微凝膠形式加工的三聚磷酸交聯殼聚糖水凝膠基質中。這種混合平臺作為一個動態分層儲庫，胰島素被動地從納米膠囊中釋放出來，並暫時保留在基於水凝膠的基質中，然後在周期性超聲刺激下釋放出來。
刺激響應納米複合水凝膠領域正在迅速興起，並在開發複雜的生物功能平臺方面建立了新的基準，這些平臺比常用的靜態平臺具有顯著優勢。如本文所概述的，由納米粒子和水凝膠結合產生的功能增益顯示了巨大的設計靈活性和獨特的機會來組裝具有奇異特徵和增強的生物醫學性能的生物醫學裝置。
論文連結：
https://doi.org/10.1002/adfm.202005941
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