細胞衰老是細胞周期停滯的一種持久狀態，會在衰老的生物體中積累，導致組織功能障礙，並驅動與年齡有關的表型。預期衰老細胞的清除將減少慢性，炎症並改善組織修復能力，從而減輕衰老生物體的生理功能下降。然而，已證明選擇性和有效清除不同細胞類型的衰老細胞具有挑戰性。
2020年4月27日，北京大學鄧宏魁及羅佗平共同通訊在Cell Research在線發表題為「Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice」的研究論文，該研究開發了一種前藥策略，基於溶酶體β-半乳糖苷酶（β-gal）（衰老細胞的主要特徵）的活性增加來設計新化合物。
該研究的前藥SSK1被β-gal特異性激活，可消除小鼠和人類衰老細胞，而與衰老誘導劑和細胞類型無關。在老年小鼠中，該研究的化合物有效清除了不同組織中的衰老細胞，減少了與衰老和年齡相關的基因特徵，減輕了局部和全身性炎症，並恢復了身體機能。該研究結果表明，可以有效地利用溶酶體β-gal選擇性清除衰老細胞，從而為開發抗衰老乾預措施提供了新的策略。
衰老是生理性變性，慢性發病率增加和特定年齡死亡率的主要風險。衰老的一個主要標誌是細胞衰老的長期積累，細胞衰老是對各種破壞性刺激的永久性細胞周期停滯狀態。細胞衰老會損害組織再生能力並引發慢性炎症，從而加劇衰老過程。重要的是，將衰老細胞移植到年輕小鼠中足以驅動與年齡相關的病理，並導致持續的身體機能障礙。相反，通過遺傳方法刪除衰老細胞可減緩衰老小鼠的衰老過程並延長其健康期。
先前的研究表明，稱為「 senolytics」的化合物可以殺死衰老細胞。已報導的senolytics靶向抗凋亡途徑，而其被上調以抑制衰老細胞的凋亡。據報導，這些senolytics可以消除衰老細胞。然而，由於動態且高度異質性，緩溶藥物在特異性和廣譜活性方面對殺死衰老細胞具有明顯的局限性。衰老程序的性質，導致不同類型的衰老細胞對目前的鎮靜藥物的敏感性各不相同。為了克服這些挑戰，迫切需要開發一種新的策略，以允許選擇性地刪除細胞中的衰老細胞，用於抗衰老乾預。
為了專門針對衰老細胞，該研究專注於衰老細胞的一個主要特徵-溶酶體β-半乳糖苷酶的活性增加，也被稱為衰老相關的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。值得注意的是，SA-β- gal在各種類型的衰老細胞中是一種廣泛用於體內外鑑定衰老的標誌物，其與溶酶體含量的增加有關。因此，研究人員推測溶酶體β-gal可以被用於半乳糖修飾的前藥的設計，以靶向更廣譜的衰老細胞。該前藥可以被β-gal加工成具有細胞毒性的化合物，隨後以特定方式刪除衰老細胞，這一策略可以克服目前的鎮靜藥物的局限性。
在這裡，該研究設計了一種新的前藥，該藥被溶酶體β-gal特異性切割成細胞毒性吉西他濱並誘導衰老細胞凋亡。該前藥消除了小鼠和人類衰老細胞，而與衰老誘導劑和細胞類型無關。在老年小鼠中，該化合物減少了不同組織中的SA-β-gal陽性衰老細胞，減少了與衰老和年齡相關的基因標記，減輕了輕度慢性炎症，並改善了身體機能。
來源：iNature
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