文 | 曼話
免疫療法已成為癌症治療的新支柱。近來，越來越多的研究顯示，腫瘤內在的代謝程序與免疫療法的療效有關。例如，有報導稱，黑色素瘤細胞糖酵解代謝的增加與其對過繼T細胞療法以及檢查點阻斷治療耐藥有關。
細胞代謝是癌細胞和免疫細胞生存能力和功能的關鍵決定因素。為了維持巨大的合成代謝需求，腫瘤採用了一種特殊的代謝機制，使得其微環境通常是酸性的、缺氧和/或缺乏免疫細胞所需關鍵營養物質的。因此，事實上，腫瘤代謝本身就是一個能夠限制抗腫瘤免疫反應的檢查點。
來源：Nature Reviews Cancer
7月6日，最新發表於Nature Reviews Cancer 上的一篇綜述中，來自美國約翰斯·霍普金斯大學的兩位科學家詳細討論了1）究竟哪些代謝程序對參與免疫反應的特定細胞的功能至關重要？2)這些代謝程序又是如何被腫瘤微環境打亂的？3）這種代謝紊亂是如何影響現有的免疫治療方法的？4）應如何通過靶向代謝來增強抗腫瘤免疫反應？等問題。文章指出，理解參與抗癌免疫反應的各類細胞的不同代謝需求為選擇性調節免疫細胞的功能提供了機會，由此衍生出的新療法有望成為增強免疫療法療效的一種選擇。
一、腫瘤微環境中的癌細胞代謝
圖1 代謝通路活性高是癌細胞的特徵（來源：Nature Reviews Cancer ）
如上圖所示，代謝高度活躍的癌細胞對腫瘤微環境產生了深遠的影響，導致了營養耗竭、缺氧、酸性環境以及在一定濃度下會產生毒性的代謝物的產生。這對免疫反應有重要影響。不僅缺乏營養和缺氧的微環境會使癌細胞與浸潤性免疫細胞之間建立代謝競爭，某些代謝物毒性濃度的產生（如腺苷、犬尿氨酸、鳥氨酸、活性氧和鉀水平升高，以及酸中毒增加）也會大大抑制抗腫瘤免疫反應。
二、腫瘤微環境中免疫細胞的功能和代謝表型
下表總結了腫瘤微環境中的免疫細胞類型。其中，效應細胞執行殺傷功能，既可以來自先天免疫系統，也可以來自適應性免疫系統。來自後者的抗腫瘤效應細胞包括CD4+和CD8+Teff細胞。CD8+Teff細胞在通過誘導細胞凋亡和細胞因子分泌直接殺死腫瘤細胞方面至關重要。CD4+T細胞包括許多亞群。這些亞群中的一些也可以提供顯著的抗腫瘤活性，其中研究最透徹的是T helper 1 (TH1)亞群。不同於免疫抑制性促瘤CD4+T細胞（即調節性T (Treg)細胞），這些抗腫瘤的CD4+T細胞統稱為常規CD4+ (CD4+conv) T細胞。雖然CD4+convT細胞可能參與直接的腫瘤細胞殺傷，但它們主要通過細胞因子分泌和協助CD8+T細胞激活來促進抗腫瘤免疫。抗腫瘤CD4+convT細胞與CD8+Teff細胞共享著重要的代謝特徵。
B細胞也可能在腫瘤微環境中發揮效應作用。重要的是，作為適應性免疫系統的一部分，T細胞和B細胞可以產生記憶細胞群，在感染或腫瘤反應消失後，記憶細胞群可以長期存在。CD8+記憶T (Tmem)細胞是腫瘤長期控制的一個重要方面。
先天細胞，如自然殺傷細胞(NK)和炎性巨噬細胞，也發揮重要的抗腫瘤效應功能。
腫瘤微環境中還存在免疫抑制性細胞群，包括CD4+FOXP3+Treg細胞、骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs)、抗炎巨噬細胞和部分B細胞群。通過多種機制，包括分泌細胞因子和代謝紊亂，這些細胞能夠抑制或消除抗腫瘤效應細胞群的作用。
最後，抗原呈遞細胞，如瘤內樹突狀細胞(DCs)，已被證明在維持腫瘤微環境內的活躍適應性免疫反應方面發揮重要作用。
來源：Nature Reviews Cancer
三、腫瘤微環境代謝紊亂抑制T細胞功能
圖2 腫瘤微環境代謝紊亂抑制T細胞功能（來源：Nature Reviews Cancer）
癌細胞代謝產生的許多物質會影響浸潤T細胞。舉例來說，大量研究顯示，腫瘤微環境中細胞外乳酸和H+水平升高可抑制T細胞的增殖、存活、細胞毒性和細胞因子的產生。腫瘤內特定胺基酸（如犬尿氨酸）的積累也會抑制Teff細胞的反應。癌細胞也被報導通過釋放腫瘤代謝物(R)-2-羥基戊二酸(R-2-HG)抑制T細胞活性。腫瘤微環境內鉀水平的增加也會限制T細胞的效應功能。這些研究突出了腫瘤微環境內癌症代謝產物與免疫功能之間複雜的相互作用（圖2）。
四、27個能夠增強抗癌免疫反應的潛在代謝靶點
利用小分子、抗體和基因編輯靶向代謝過程既可用於抑制癌細胞和抑制性免疫細胞的代謝，也可用於支持效應細胞的代謝。抑制性免疫細胞群和癌症中的代謝程序可被靶向以使它們消耗營養物質、導致有毒代謝物或誘導對效應細胞群代謝控制的代謝途徑失效。對於效應細胞群來說，代謝幹預可能會誘導有益的改變，如延長壽命和抗原特異性免疫記憶。圖3及表2總結了增強抗癌免疫反應的潛在代謝靶點。
圖3 （來源：Nature Reviews Cancer）
五、38個具有臨床轉化潛力的代謝抑制劑
大量研究顯示，檢查點信號可調節腫瘤微環境中的代謝。例如癌細胞上PD-L1的表達能夠驅動Akt-mTOR的激活和糖酵解，增加癌細胞與T細胞對葡萄糖的競爭。來自人胃癌組織的T細胞中CD155-TIGIT的信號傳導抑制了葡萄糖的攝取、乳酸的產生和糖酵解酶GLUT1和HK2的表達。相反，激活共刺激通路GITR可明顯增強T細胞的代謝活性和增殖。此外，在體外研究中，活化的人類T細胞中PD-1和CTLA-4信號傳導也會抑制與T細胞激活相關的代謝通路（如有氧糖酵解）。這些發現表明，將代謝抑制劑與檢查點抑制劑聯合使用有望提高檢查點阻斷療法的療效。下表總結了具有臨床轉化潛力的代謝抑制劑，共涉及38款代表性候選藥物，27個藥物靶點。
表2
來源：Nature Reviews Cancer
六、總結
該綜述的作者們在結論部分指出，很顯然，癌細胞和免疫細胞代謝重編程有明顯的區別，對這些區別的認識為通過靶向代謝來增強免疫療法的療效提供了新的機會，且這種機會有望通過多種不同的策略來實現，如通過靶向腫瘤的代謝程序來抑制其生長，調節腫瘤微環境；通過靶向抑制性免疫細胞的代謝來抑制這類細胞的功能；通過靶向效應細胞的代謝來增強腫瘤殺傷。值得一提的是，除了將代謝調控與檢查點阻斷療法聯合，對於過繼T細胞療法來說，對T細胞代謝途徑的體外藥物或基因重編程也為增強這類療法的療效提供了一種手段(下圖)。
圖4 代謝調節在過繼T細胞療法中的應用 | 對於CAR-T細胞療法而言，可通過使用化學抑制劑或基因編輯在體外擴增階段對T細胞進行代謝調節，也可以在CAR-T細胞被回輸到患者體內通過藥物治療進行代謝調節。（來源：Nature Reviews Cancer）
參考資料：
Robert D. Leone et al. Metabolism of immune cells in cancer. Nature Reviews Cancer (2020).