文/張洪濤 賓夕法尼亞大學醫學院副教授
核心提要
1. 歐美第一款緊急使用的新冠疫苗BNT162b2是全球合作的產物，是德國、美國、中國共同協作的成果。基於德國BioNTech專有的mRNA疫苗技術平臺，復星醫藥和輝瑞與其合作。其中，復星自始至終深度參與疫苗研發，其橋接試驗數據為亞洲國家提供參考。
2. mRNA疫苗具有研發周期短、雙重作用機制、沒有病毒成分和生產工藝相對簡單的優點。關注、了解mRNA技術的復星醫藥成功截胡輝瑞，與BioNTech合作，獲得大中華區的疫苗銷售試驗開發中國市場。復星醫藥獲得的市場，除了中國大陸，還有港澳臺地區，而臺灣地區也需要通過復星購買。
3. 該款疫苗目前的一個缺點是需要零下70度儲存，但這不是一個致命傷。復星醫藥已經在機場附近建設零下70攝氏度冷藏庫，且該疫苗可以在2至8度的環境下放置5天。基層接種點也會配備冰箱，在數量、價格等方面不會構成可及性障礙。
4. 疫苗定價的總原則是，作為一種公共衛生產品，定價一定在大眾可及範圍內。但也無法以近乎免費的方式提供，需要考慮到研發、生產的成本。復星作為藥企，既要考慮民眾健康，又要考慮股東的利益。
12月2日，英國批准了新冠mRNA疫苗BNT162b2的緊急使用。12月11日，美國也批准了該款疫苗的緊急使用（EUA)。這是歐美第一款緊急使用的新冠疫苗。在三期臨床試驗中，這款疫苗顯示出了95%的保護率。
12月16日，復星醫藥發出公告，通報了其與德國生物新技術BioNTech公司關於mRNA疫苗的合作進展，表明將有至少1億劑BNT162b2，在獲得國家批准之後，供大陸市場使用。香港並已進口了將近750萬劑。
中國已經批准了三款滅活疫苗的緊急使用，有外媒認為，中國目前準備引進mRNA疫苗，和國產疫苗是一種互補而不是競爭。也有觀點認為，復星醫藥與BioNTech的合作，只是經銷商與研發企業的一種合作關係，這款mRNA疫苗的研發，基本沒有復星什麼事。
截止12月19日，復星疫苗Ⅱ期試驗在江蘇泰州和漣水已經提前完成入組，入組人數為960人，目前反應良好，未收到任何嚴重不良事件報告。二期試驗的臨床一級終點預期在兩個月後達到，正式上市需要通過藥監部門審批。這款藥物上市後，將有一個中文商品名，目前正在進行註冊。
為了梳理清楚復星與這款mRNA疫苗的關係，以及在中國何時上市？復星醫藥的權利除了覆蓋大陸地區外，是否包括港澳臺地區？是否這些地區也需要從復星而不是輝瑞購買這款疫苗？定價是多少？近日筆者採訪了復星醫藥高級副總裁、全球研發總裁兼首席醫學官，科學委員會主席回愛民博士，根據採訪記錄，整理寫作了此文。
圖/回愛民博士參加鳳凰衛視、鳳凰網舉辦的《 2020與世界對話·太平洋未來論壇》
復星為何會選中與德國一家不知名公司合作，生產mRNA疫苗？
2020年伊始，在武漢爆發新冠疫情之後，復星決定採用mRNA的技術路線研發疫苗，這不是一個拍腦袋的決定，而是源於對在過去兩、三年時間裡，對mRNA技術的關注與了解。回愛民博士介紹，採用mRNA技術製造疫苗，有這樣4個優勢：
1.研發周期短。 只要知道病毒的基因序列，就可以數天內設計出新型候選mRNA疫苗，在幾周內就可以生產出樣品進行動物實驗。
2. 雙重作用機制。 mRNA疫苗能夠激發人體的體液免疫及T細胞免疫，免疫原性強。相比之下，傳統疫苗主要只是激活體液免疫，對於細胞免疫的激活較弱。且mRNA疫苗不需要佐劑來加強免疫，避免了因使用佐劑而帶來的副作用。
3.沒有病毒成分。 mRNA疫苗只是使用了合成的mRNA，靠這個片段來編碼病毒的一個蛋白，沒有直接來自病毒的成分，沒有病毒帶來的安全性隱患。
4.生產工藝相對簡單。 雖然mRNA疫苗屬於高技術，有技術壁壘，但一旦投入生產，工藝相對簡單，易於大批量生產，特別適用於應對重大疫情所產生的疫苗緊缺狀況。
正是因為對mRNA技術的了解，為了研發mRNA疫苗，復星在第一時間就聯繫掌握相關技術的BioNTech。在BioNTech的疫苗獲得美國緊急使用授權之後，Moderna的mRNA疫苗於美東時間12月18日也獲得了批准。
與BioNTech的洽談非常順利，復星醫藥最終的合作夥伴，選擇的是BioNTech。
復星與輝瑞都是德國BioNTech疫苗的合作方，復星負責大中華區的疫苗銷售試驗開發。輝瑞則負責大中華區以外的所有國家與區的銷售。
截胡輝瑞，搶先與德國BioNTech合作？
兩盒盒飯創造的一個合作機會，8500萬美元的合作資金已回本
毫無疑問，中國科學家在1月12日公布的新冠病毒基因，是所有非傳統疫苗研究能夠正式開展的基石。根據病毒的基因序列，就可以設計編碼蛋白的核酸，甚至直接生產蛋白。
BioNTech的新冠疫苗項目，在1月27日啟動。
1月29日，當時在美國波士頓的回愛民博士，與BioNTech團隊進行了第一次電話交流。
在一周後，雙方籤署了保密協議，開始正式商談具體的合作。復星醫藥在波士頓和中國研發團隊24小時接力，兩天內提供了第一份在中國進行mRNA疫苗臨床研發方案。傳說中德國是一個敬重效率的國家，復星團隊的效率，給德國的BioNTech公司留下了深刻的印象。
2月9日，BioNTech聯合創始人兼CEO Ugur Sahin博士到波士頓閃電訪問，Ugur的行程中只有與投資大佬的會議，並沒有安排與復星團隊的見面，也沒有時間與復星進行有關合作的商談。
但是，回博士認為這是一個非常難得的機會。在1月29日之前，復星與德國公司從來沒有任何的接觸，如今雖然開始了合作談判，但主要是通過網絡、書面文字進行。俗話說百聞不如一見，如果沒有見面交流的機會，不利於談判的進行。
但是，Ugur的日程實在太緊，實在擠不出時間。回博士只能使出見縫插針的招數，提出可以在Ugur下飛機後一起吃個便飯談談。可是，Ugur的飛機抵達後並不是正餐時間，不過還是同意與回博士在酒店見個面。
於是，回博士在Ugur入住的酒店附近的餐廳，要了兩個簡單的盒飯當工作晚餐。從某種意義上說，這盒飯被浪費了，Ugur和回博士兩人都幾乎沒有時間享用這兩盒盒飯，而是抓緊了每一分鐘，詢問和介紹了各自的具體情況，包括研發能力及臨床研究的計劃。這個本來沒打算進行的短暫見面，持續了兩個多小時。所以，在復星醫藥與BioNTech的合作史上，應該給這兩盒便飯留下一個傳奇的地位。正是通過這次見面會之後，雙方的談判迅速推進，在一周後籤署了合作意向。
3月13日，復星醫藥與BioNTech籤署了正式的合作協議。根據協議條款，BioNTech將利用復星醫藥在中國廣泛的臨床開發、合規註冊及商業化能力，聯合開發並推動mRNA新冠疫苗在中國的上市。這次合作，復星醫藥將最多支付3,500萬美元的許可費（包括首付款、臨床開發註冊及銷售裡程碑款項）。同時，復星醫藥控股子公司復星實業以31.63美元/股的價格認購BioNTech新增發行的1,580,777股普通股，認購金額為5000萬美元。
BioNTech的股價如今已經突破100美元。也就是說，復星醫藥入股BioNTech所掙的錢，已經足夠支付與BioNTech所籤合同的費用。如今看來，復星醫藥與BioNTech的合作，簡直是一個神操作。
而完成這樣一個神操作，從第一次電話會議到正式籤約，之間只有6周的時間，而回博士與Ugur博士兩人的盒飯見面，也成為兩個公司之間具有重要意義的一次線下交流。
圖/BioNTech創始人Ugur Sahin和ÖzlemTüreci是一對來自土耳其的移民夫妻，他們共同創辦了這家原來用於開發癌症疫苗的公司。
在4天後的3月17日，BioNTech與輝瑞籤署合作協議，輝瑞將負責除大中華區以外的市場。有媒體質疑為什麼輝瑞會放棄中國市場？對此，輝瑞表示，不是不想要中國市場，實在是因為中國市場已經被BioNTech與復星醫藥的合作所覆蓋了。
在新冠疫情之前，輝瑞與BioNTech已經早在2018年開始展開了流感mRNA疫苗的合作研究，其實只要輝瑞動手早幾天，輝瑞拿下全球新冠疫苗的市場，便是水到渠成的事。
所以，回顧這個歷史，復星比較幸運。但是，幸運只是留給那些有準備的人，如果沒有之前復星對mRNA技術的關注，如果沒有那兩盒盒飯，也許這款mRNA疫苗，就真沒有復星什麼事了。
圖/德國BioNTech 公司位於美因茲的主要行政管理和實驗室大樓。
對於復星醫藥與BioNTech的合作，回博士用了「天時、地利、人和」來總結。
天時，是因為突然出現的新冠疫情。
地利，是因為年初武漢的疫情爆發，BioNTech即便有技術，也需要在疫情暴發的地區進行臨床試驗，因此需要在中國找到一個合作夥伴。
人和，是BioNTech了解到了復星醫藥的社會擔當，研發能力以及臨床資源，同時對復星的快速應對能力也印象深刻。
當然，這種天時，地利，不是我們願意看到的。
按照一開始雙方的合作計劃，復星醫藥將負責在中國展開疫苗的臨床研究，同時BioNTech還保留中國以外的市場，通過其他的合作夥伴，在中國的臨床研究成功後，將疫苗推廣到全世界。
本來，復星已經做好了準備，要打臨床研究的主場。
但是計劃沒有變化快。由於中國採取的強有力的抗疫措施，新冠疫情在中國被硬生生地控制住了，在3月份以後，基本主要只是輸入性的感染病例，雖然在某些地區出現零星爆發的疫情，但同樣也都迅速控制，消除了。
相反，美國，歐洲發生了全世界最大的疫情，歐美等國家地區也就成了疫苗臨床研究的主場。
復星疫苗為何只需在中國進行二期橋接試驗？副作用如何？
何時上市？
面對新冠疫情，中國一開始就準備了5條技術路線，其中有滅活疫苗和腺病毒疫情，也有核酸疫苗。同時準備多種技術路線，也是迫不得已。新冠病毒是一個新事物，無法知道到底什麼樣的技術路線會獲得成功。
機會都是留給有準備的人。有的國家，因為缺乏研發疫苗的能力，只能準備購買大量的疫苗。比如加拿大，目前所籤下的新冠疫苗購買協議，如果全都成功，那平均可以讓每一個加拿大人打10劑。
所以，如今mRNA疫苗臨床試驗獲得了成功，復星醫藥按照之前與德國公司的合作協議，準備進口至少一億劑的疫苗，除了能說明這個疫苗的成功之外，並不能用來作為其他疫苗是否成功的解讀。是否成功，還是要看三期臨床試驗的數據。
雖然沒有如願打疫苗臨床研究的主場，復星也並不只是扮演了一個簡單的進口商。在疫苗的研發中，復星醫藥自始至終深度參與其中。
據回博士介紹，德國公司一開始在手裡的臨床前新冠候選疫苗，其實有20多個，到底哪一個能最後成功，需要實驗數據。
這20個候選疫苗，有4個最終進入臨床研究。其中BNT62b1和BNT162b2兩款疫苗免疫原性及安全性最好，於7月13日，同時獲得美國FDA的快速通道認證。
復星醫藥在中國進行了六個mRNA疫苗的動物攻毒實驗。 至於疫苗臨床試驗，與其他國家不同，中國不能進行「菜籃子」試驗，不能在一個試驗中同時測試數款疫苗。在申報臨床試驗的時候，由於BNT162b1疫苗的數據最全，所以復星醫藥在中國開展的一期臨床試驗，使用的是BNT162b1。
7月27日下午BNT162b1疫苗在北京海關通關，28日，在1000多公裡以外的江蘇泰州疫苗中心，接種36名受試者。從疫苗通關到第一針接種，僅隔了18小時，充分體現了復星速度。一期臨床試驗已經達到主要終點，沒有看到嚴重的不良反應事件。所有出現的不良事件，都是輕症和一過性的，主要是注射部位的疼痛及疲乏等。中和抗體反應和T細胞免疫反應也得到很好的證實。這與國外mRNA疫苗臨床試驗的數據一致。
同時在國外進行的臨床試驗中發現，mRNA候選疫苗BNT162b2較BNT162b1更有安全性優勢，最後進入3期試驗，並獲得緊急批准使用的，也就是這款BNT162b2。
圖：11月24日，泰州中國醫藥城疫苗中心。復星醫藥和BioNTech聯合研發的mRNA新冠疫苗BNT162b2II期臨床試驗啟動會
當然，復星醫藥隨後在中國申報和進行的Ⅱ期臨床試驗，使用的也是BNT162b2。11月24日在泰州中國醫藥城疫苗中心召開了Ⅱ期臨床啟動會，復星醫藥全球研發中心總裁回愛民博士和BioNTech CEO Ugur博士，該合作項目的兩位作俑者和見證人分別在現場和線上參會，並做了重要報告。
目前Ⅱ期試驗正在中國江蘇泰州和漣水開展，預計入組人數為960人，截止12月19日，已經提前完成入組，目前反應良好，未收到任何嚴重不良事件報告。Ⅱ期臨床試驗主要測試疫苗的免疫應答力，不需要保護率的數據，預期在兩個月後達到一級臨床終點，後續還需要做檢測及鎖庫等工作。因為BNT162b2疫苗已經在國外完成3期臨床，在國內也沒有必要重複這個試驗。中國如今已沒有大規模的疫情，不可能在本土進行3期試驗。眾所周知，即使是中國廠家的疫苗，三期臨床也是在國外做的。因此，目前這個Ⅱ期試驗，將成為一個橋接試驗，與國外所獲得的3期臨床試驗數據一起，在未來提交中國的藥監部門，申請該mRNA疫苗在中國的上市。
同時，在國外的3期臨床試驗中，雖有5%的受試者為亞裔，但是數據並不充分。在中國的橋接試驗數據，無疑可以作為其他亞洲國家的參考。
圖：回博士在泰州臨床基地與在BNT162b2 2期臨床試驗中同時打出第一針（並列第一針）疫苗的兩名醫師合影
零下70度存儲，是否mRNA疫苗的致命傷？中國是否已準備好接種？
關於德國BioNTech的這款RNA疫苗，目前有一個缺點：需要零下70度儲存。
零下70度的保存條件，確實是一個缺點，即便在美國，很多小的診所因為沒有-70度的冰箱，無法訂購這款疫苗，自然也無法進行疫苗的接種。
這雖然是一個缺點，但不是一個致命傷。 目前在美國，這款疫苗可以在指定的地點集中施打。通過這樣的措施，不但方便了遞送疫苗，而且還大大節省了疫苗的分裝費用。此外，之前曾經有人指出，疫苗瓶將成為疫苗生產的瓶頸，因為玻璃瓶的產量跟不上，即便疫苗生產出來了，也無法分裝。如今5劑一瓶的包裝，等於將瓶子的需求減少了80%，大大緩解了玻璃瓶的供應問題。
根據回博士的介紹，針對mRNA疫苗對低溫的要求，復星醫藥已經在機場附近建設零下70攝氏度冷藏庫，疫苗從國外進口抵達中國後，將第一時間儲存進冷庫，由國藥控股負責冷鏈運輸，保證在零下70度的條件下運到全國各地的接種點，接種點則將配備醫療級的深冷冰箱；在使用方面，該疫苗可以在2至8度的環境下放置5天。基層接種點也會配備冰箱，在數量、價格等方面不會構成可及性障礙。
圖/復星疫苗將由國藥集團負責冷鏈運輸，復星方面據稱也在機場已建設好冷庫。
港澳臺地區為何只能從復星購買這款mRNA疫苗？
復星未來將參與mRNA疫苗的生產
根據與BioNTech的協議，復星醫藥獲得的市場，除了中國大陸，還有港澳臺地區。 為保障中國市場mRNA新冠疫苗供應，在經監管機構批准的前提下，雙方同意根據市場需求情況，按成品進口、大包裝製劑進口於中國大陸分裝、中國大陸本地化生產等階段分步推進中國銷售供貨。
2020年12月11日，香港特別行政區政府宣布將採購最多750萬劑量的BNT162b2 mRNA新冠核酸疫苗，其中第一批疫苗為100萬劑量，預計最快可於明年一季度交付。
香港特區政府12月13日表示，為加速疫苗在香港的註冊程序，讓疫苗儘早能於本港使用，香港特區政府已展開緊急立法的工作，容許在香港緊急使用任何經證明安全及有效的疫苗。相信很快香港應該能夠通過緊急批准使用BNT162b2。
而臺灣地區，如果要獲得這款疫苗，則也需要通過復星購買。
圖/香港食衛局稱復星BioNTech疫苗將於歐洲生產，然後運到香港接種。
至於疫苗在批准之後，將以什麼樣的價格上市？目前復星還沒有明確的說法，這需要與國家的有關部門進行商討。總的原則是，疫苗作為一種公共衛生產品，定價一定在大眾可及範圍內。但也無法以近乎免費的方式提供，需要考慮到研發、生產的成本。作為藥企，既要考慮民眾健康，又要考慮股東的利益。
這也是合理的！如果科技公司不能通過新的科技產品來養活自己，又怎麼能保證以後的創新呢？疫情總將過去，畢竟生活還得繼續。
目前復盤迴頭再看復星對新冠疫苗的投入， 可以認為是在正確的時刻，選擇了正確的技術，做出了正確的決定！但是，從另外一個角度來看，這可能是一場博弈：如果新冠疫情像當年的非典和伊波拉一樣，在數月後就消失了，那即便成功做出了疫苗，也將不存在使用的市場，研發成本將成為無歸的血本。從這個層面看，復星的決定，是基於創始人和高層的社會責任擔當，加之研發團隊對於前沿科技和創新技術的專業認知與判斷。
對於復星這樣的醫療科技企業來說，每成功一次，意味今後可以承受更多的風險，進行更多的新藥研發。
新冠肺炎病毒，不是哪一國的病毒，是全人類面對的共同敵人。新冠病毒疫苗，也無法簡單地貼上某一國的標籤，其實是國際合作研究的產物。 比如由中國生產的滅活疫苗，也需要在國外進行臨床研究，以證明疫苗的保護率。
BNT162b2新冠疫苗可謂是全球合作的產物，是德國、美國、中國共同協作的成果。在這其中，基於德國BioNTech專有的mRNA疫苗技術平臺，復星醫藥和輝瑞與BioNTech合作的性質是一樣的，只是區域不同。
病毒沒有國界，疫苗也不應該有國界，不應該將疫苗的問題政治化，阻礙疫苗的可及性。
面對新冠疫情，我們面臨的問題並不是疫苗太多，而是沒有足夠多的疫苗提供給全球的民眾，建立起免疫保護。只要一個地方還有新冠病毒流行，全球都不會獲得最後的安寧。
日前， 回博士在鳳凰衛視、鳳凰網舉辦的《2020 與世界對話·太平洋未來論壇》上提到：「病毒無國界，疫苗是全人類的財富。在這場人類與病毒的戰爭中，新冠病毒是我們唯一的敵人，我們的競爭對手也只有一個，那就是時間。」
希望所有的疫苗，最後都能成功。
最近，吳尊友、白良、馬晶、回愛民、張洪濤等知名專家齊聚鳳凰衛視、鳳凰網舉辦的《2020 與世界對話·太平洋未來論壇》，聚焦全球最緊急的公共衛生議題，直面相關挑戰。12月22日，論壇將在鳳凰網、鳳凰新聞客戶端上線，敬請閱讀！