文/張洪濤 賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授
核心提要
1. 輝瑞、BioNTech發布了新冠疫苗Ⅲ期實驗的第一次中期分析結果，顯示出疫苗組的新冠病毒感染率比對照組降低了90%。然而，中期分析結果不能保證疫苗的有效期。並且，疫苗臨床試驗中「無一例感染」並非好結果，因為這意味著安慰劑對照組的受試者也同樣沒有感染，無法顯示出疫苗的保護作用。
2. 這一款疫苗，是RNA疫苗，由德國的BioNTech公司研發，之後由輝瑞接手進行臨床試驗，並負責商業化。疫苗試驗歷時11個月，截止7月底已有 43538例參試者接種兩劑疫苗。上海復星醫藥擁有該疫苗國內權益，將根據國際3期試驗的數據，對BioNTech的疫苗進行批准。美國公民第一批接種疫苗的人最快可在今年12月接種。
3. 三期臨床試驗導致的一名巴西醫生的死亡事件敲響了預防警鐘，中國國內因為基本沒有疫情，不具有開展3期新冠疫苗臨床試驗的條件。
4. 目前中國有四款疫苗正在全球十多個國家進行3期臨床試驗，三款滅活疫苗已經在中國獲得緊急使用許可。國藥集團滅活疫苗開展了國際臨床三期試驗，超過5萬人接種，無一人感染。疫苗安全性目前比較理想，有效性數據可能會在近期公布。
試驗為何致94人感染，首個報導三期臨床試驗的新冠疫苗：90%有效是什麼意思？有效期能維持多久？
美國新冠病例超1000萬，在最需要疫苗的時候，輝瑞送來了一個希望。
11月9日，輝瑞、BioNTech發布了新冠疫苗Ⅲ期實驗的第一次中期分析結果，顯示出疫苗有90%的有效率。值得人們關注的還有另一種候選疫苗Moderna，使用的也是與輝瑞相同的平臺。國家過敏和傳染病研究所的福奇博士認為，這款藥物的療效非常值得期待。輝瑞的消息發布不到兩個小時，俄羅斯衛生部立即表示，其Sputnik V疫苗對新型冠狀病毒的有效性超過90％。11月10日（當地時間10月9日），巴西衛生機構突然宣布，因一起發生在10月29日的「不良事件」，暫停正在進行的科興新冠疫苗三期臨床試驗。具體是由疫苗本身還是對照組引發的不良事件，原因不詳。
目前新冠疫情越來越厲害，美國每日新增感染人數已經連續4天超過10萬例。在歐洲，第二波疫情也非常嚴重，法國11月7日的新增數突破了8萬人。如今輝瑞和BioNTech發布的疫苗消息，無疑是給全世界打了一針強心劑。
為什麼說這款疫苗的有效率是90%？之前各種新冠疫苗都有100%有效的傳說，為什麼如今90%的有效率，就能讓全世界上了巔峰？換句話說，mRNA疫苗BNT162b2或能將新冠肺炎感染病例減少90%以上。這是目前第一份新冠疫苗3期臨床試驗的數據，之前所謂的「100%有效」，指的是一些疫苗在早期臨床試驗中，能夠讓100%的受試者出現抗病毒抗體或者中和抗體。但是，檢測到了這些抗體，並不能就絕對地認為接種者肯定獲得了免疫保護，不會被病毒感染。
輝瑞和BioNTech疫苗的臨床試驗，總共招募了43,538個志願者，由於這是一個雙盲的臨床試驗，參加試驗的志願者不知道自己接種的是新冠疫苗，還是安慰劑，給志願者接種疫苗的醫生、護士也不知道，只有臨床研究的「數據和安全監控委員會」才知道。按照原計劃，臨床試驗結果的分析有這樣幾個時間點：
·第一中期分析時間點：出現32個感染者
·第二中期分析時間點：出現62個感染者
·第三中期分析時間點：出現92個感染者
·第四中期分析時間點：出現120個感染者
·最終分析時間點：出現164個感染者
但是，因為增加了臨床試驗的人數，如果感染人數只有32人，不能充分進行統計學分析，所以在10月份，經過與美國藥監局溝通之後，試驗方案得到了修改，放棄了第一個時間點，即「出現32個感染病例」，將中期分析後移到「出現62個感染病例」。如今應該是達到了這個時間點，但是對數據分析後，發現已經有94個受試者感染。
輝瑞沒有公布疫苗組具體的感染數，但是從數據上推論，應該是有8人感染，對照組有86人感染，因為受試者是按1:1的比例隨機分入兩個組，疫苗組的新冠病毒感染率比對照組降低了90%。
| 11月初，輝瑞公司臨床試驗的一名志願者在辛辛那提兒童醫院醫療中心接受了疫苗接種。
值得提醒的是，這是一個中期分析結果，目前並不知道疫苗的有效期能維持多久，還需要後續的試驗結果才能確認。目前這款疫苗需要接種兩次，中間間隔21天，目前的結果是在第二劑疫苗接種後7天獲得90%的保護率。很顯然，在接種完第二劑疫苗之前，免疫保護並不充分，還是會有一定的感染風險。
這個好消息並沒有得到所有科學家的祝福，已有人撰文對這一研究以及其他疫苗研究的試驗提出了異議，他們擔心即使這些研究結果在統計學上是有效的，但在給數十億人注射疫苗時，這些中期分析可能也無法提供足夠的有效證據。顯然，關於這種新型疫苗的安全性與有效性，也許我們還有許多未知的領域需要去探索。
其實通過這個新聞，我們也可以了解到這樣一個事實：疫苗臨床試驗中「無一例感染」並不是一個好結果，因為這意味著安慰劑對照組的受試者也同樣沒有感染，無法顯示出疫苗的保護作用。
復盤輝瑞疫苗的研發裡程，歷時11個月，43538例參試者接種兩劑疫苗
這一款疫苗，是RNA疫苗，由德國的BioNTech公司研發，之後由輝瑞接手進行臨床試驗，並負責商業化。
2018年，BioNTech公司獲得了美國賓夕法尼亞大學Drew Weissman實驗室的mRNA疫苗技術，開始開發基於該技術的疫苗。在新冠疫情出現之後，BioNTech自然在第一時間開始推進新冠疫苗的項目。
與傳統的減毒疫苗、滅活疫苗相比，新型mRNA疫苗的研發流程非常快。
要研發RNA疫苗，並不需要先獲得病毒，只需要知道病毒的核酸序列，就可以設計出相應的疫苗。所以，在今年1月10日中國公布了新冠病毒的基因序列之後，核酸疫苗的競爭就開始了。BioNTech從德國政府獲得了7.5億歐元的資金支持，用於推進新冠疫苗的項目。
輝瑞和BioNTech共研究了四種候選的mRNA疫苗，其中兩種（BNT162b1和BNT162b2）獲得美國FDA的快速通道認定。目前的這款疫苗是BNT162b2 ，是一款經過核苷修飾和密碼子優化的mRNA疫苗。BNT162b2接種入人體之後，可以在接種者體內表達一種具有特定構象的新冠病毒刺突蛋白（S蛋白），這種構象是S蛋白與人體細胞上ACE2受體結合所必須的，是病毒感染細胞的關鍵，也能夠誘導產生有效的中和抗體。
7月1日，輝瑞公司在預印本平臺medRxiv發布了 mRNA疫苗BNT162b1的1期和部分2期臨床試驗積極結果，這個發表的研究是第一個公開發表的基於mRNA疫苗技術的臨床試驗。
| 7月13日美國FDA授予BNT162b1和BNT162b2快速通道。
7月20日，輝瑞公司分享了1／2期臨床試驗結果，顯示BNT162b1誘導產生了比較強的CD8 T細胞免疫反應。結果於8月12日在《自然》雜誌上正式發表(1)。根據試驗結果，選擇了30微克的劑量進行進一步的臨床試驗。
8月9日，在bioRxiv上發布BNT162b2疫苗在恆河猴中進行的攻毒實驗結果。注射過疫苗的恆河猴，在55天後暴露於病毒，顯示出保護，沒有肺部感染。在鼻拭子和咽拭子樣本中，接種BNT162b2的恆河猴只在接受病毒挑戰後第一天檢測到病毒RNA，在第三天時病毒RNA水平已經無法檢測到(2)。
7月27日，BNT162b2的2/3期臨床試驗正式開始，在全球超過120個中心進行（包括美國、巴西、南非和阿根廷等國家）。本來計劃入組3萬人，但後來為了儘快獲得一定的感染人數，將入組人數增加至4.4萬人。目前已經入組了大約43538例受試者，其中超過38955例已經完成了疫苗的第2劑接種。
| BioNTech的總部位於德國美因茨。
輝瑞的疫苗離上市還有多遠？復星擁有中國國內的使用權，阿斯利康三期臨床出現首例死亡事件
目前的臨床試驗結果，雖然表明了BNT162b2疫苗有效，但是臨床試驗不但需要提供有效性，也需要提供安全性的數據。尤其是10月底出現的一例阿利斯康在巴西進行的三期臨床試驗導致的一名巴西醫生的死亡事件，更是將疫苗的安全性擺在了首位。
輝瑞公司不能立即向食品和藥物管理局申請緊急授權，按照預定的計劃，需要到11月的第三周，在50%的受試者接種疫苗達到2個月之後，表明沒有出現嚴重不良反應，輝瑞公司才會向美國FDA提交疫苗的「緊急使用授權」申請。FDA規定，疫苗有效性超過50%才可獲批，輝瑞疫苗顯然可以輕鬆跨欄。所以，從時間上來說，還需要大約一個月的時間，才會獲得美國的緊急批准。在美國，預計第一批接種可以在12月開始。
在入組試驗的志願者出現總共164例確診病例的時候，將進行臨床試驗的最終分析。該臨床試驗還將提供對新冠病毒密切接觸者的保護率數據，以及對嚴重感染症狀的預防效果。目前美國每天確診人數已經達到12萬人，按照這個速度，只需要再等10天左右的時間，就能達到臨床試驗所需要的最終感染數。
在10月6日，輝瑞/BioNTech宣布已經向歐洲藥品管理局（EMA）提交COVID-19疫苗BNT162b2的滾動申請，EMA已經受理該申請並且人用藥品委員會（CHMP）已經啟動了滾動審評。
在中國，BioNTech已經於今年3月與上海復星醫藥籤署商業合作協議，由復星醫藥負責新冠疫苗在中國的臨床試驗，疫苗報批，及商業銷售。目前，復星醫藥已經在中國開展了BNT162b1的I期臨床試驗。由於中國國內基本沒有疫情，不具有開展3期新冠疫苗臨床試驗的條件，相信中國將根據國際3期試驗的數據，對BioNTech的疫苗進行批准。復星醫藥高級副總裁、全球研發中心總裁兼首席醫學官回愛民表示，BioNTech和復星醫藥最初就達成了共識，未來將結合BNT162b2的海外2b/3期臨床數據及在中國進行的BNT162b1的Ⅰ期臨床試驗數據，準備BNT162b2在中國的臨床橋接試驗申請。
「基於國際合作，未來海外的2b/3期臨床試驗數據也將同步分享給復星醫藥，以推動BNT162b2候選疫苗未來在中國的臨床試驗及上市申請。」BioNTech聯合創始人兼執行長Ugur Sahin表示。
據了解，復星醫藥擁有該疫苗國內權益。
截止目前，輝瑞已經與美國籤署了一份價值19.5億美元的合同，將向美國提供1億劑疫苗。同時，日本也將購買1.2億劑新冠疫苗。輝瑞預計在2021年將生產13億劑新冠疫苗。這兩條生產線一條在美國，一條在歐洲。
輝瑞公司的疫苗官員亞歷杭德羅·卡內（Alejandro Cané）稱，根據此前宣布的與美國政府達成的19.5億美元協議，該公司將在12月至3月期間生產1億劑疫苗。這些劑量的疫苗屆時將免費提供給患者。美國公民可免費接種。因此，第一批接種疫苗的人可以在今年12月接種。
| 輝瑞公司執行長阿爾伯特·布爾拉博士宣稱就疫苗的時間表與川普進行了多次接觸。布爾拉博士說：「我告訴他，他不應該擔心我們會損害安全性或功效，但是我們會在科學允許的範圍內儘快這樣做。
中國四款新冠疫苗三期臨床結果何時官宣，進展如何？5萬多人緊急使用「無一例感染」，安全性數據出爐，有效性數據近期公布
目前中國有四款疫苗正在全球十多個國家進行3期臨床試驗，包括國藥集團的兩款滅活疫苗，科興的一款滅活疫苗，康希諾與陳薇院士合作研發的一款腺病毒載體疫苗。目前三款滅活疫苗已經在中國獲得緊急使用許可，提供給有感染高風險的人群自願使用。
雖然目前還沒有公布臨床試驗的數據，但11月6日，在第三屆進博會上，國藥集團董事長劉敬楨在介紹滅活疫苗緊急使用情況時提到，華為駐墨西哥辦事處的員工有99個人，其中81個人在國內接種過滅活新冠疫苗，目前無一人感染，而其餘18人沒有接種過疫苗，有10人感染。
這雖然不是嚴格的臨床試驗數據，但是顯示出該疫苗應該有一定的保護效果。國藥集團滅活疫苗先後在阿聯、巴林、埃及、約旦、秘魯、阿根廷、摩洛哥等十多個國家和地區開展了國際臨床三期試驗，目前為止，接種人數超過5萬人。同時，科興的滅活疫苗也在巴西等國家開展了臨床試驗，之前由巴西主持臨床試驗的布坦坦研究所發表過安全的評論，認為安全性目前比較理想，有效性數據可能會在近期公布。
目前國內的新冠疫情，主要是輸入性的感染病例，以及通過冰凍肉類食品而帶來的感染。整體上，中國目前的疫情風險非常低，但是也期盼著疫苗的三期臨床試驗能夠順利獲得有效性和安全結果，以促進國際交流的正常化。
參考文獻：
1. Mulligan MJ, et al. Phase 1/2 study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature. 2020.
2. Vogel A, et al. A prefusion SARS-CoV-2 spike RNA vaccine is highly immunogenic and prevents lung infection in non-human primates. bioRxiv. 2020:2020.09.08.280818.