英國人以詹姆斯鎮為起點，在維吉尼亞殖民地站穩腳跟。移民人數越來越多，隨著種植園的擴展，他們需要的土地也越來越多。與此對應的結果是，印第安人狩獵的地方越來越少。
印第安人感到不安，尤其是移民中出現女性之後——這意味著歐洲人準備長居。雙方語言、文化、生活方式都截然不同。從印第安人的角度，他們很難會喜歡這群外來者擠佔他們的生存空間，威脅他們的生存方式；而從英國人的角度，開闢新世界，獲取財富天經地義，只是要小心提防這些野人的襲擊——至少在他們被自己的上帝感化，成為基督徒之前。
約翰·羅爾夫與波卡洪塔斯的婚姻代表了兩個文明交融時友善的一面，但這種友善僅僅是印白關係中微小的一個因素。真實的局面是複雜的。白人侵犯、殺害、擄走印第安人，或者印第安人傷害歐洲白人的案例，這樣的事一直在零星發生。而印第安人各個部落之間也有矛盾紛爭，白人與甲部落友好，可能會被乙部落視為敵對行為。
1618年，對英國人抱著友善態度的波哈坦酋長逝世，他的弟弟奧佩堪卡努（Opechancanough）成為新的酋長。奧佩堪卡努不喜歡外來者，他討厭這個令人不安的局面，決定一勞永逸地解決問題。
1622年3月22日，奧佩堪卡努聯合了維吉尼亞西部的數個部族，同時對英國人發難。
他們襲擊了英國人剛建立起來的造鐵廠，攻擊他們的居住地，燒毀他們的種植園，殺死了347名英國人（當時整個殖民地的人口不過1200人）把他們建造的一切夷為平地。死傷絕大多數發生在詹姆斯敦外，詹姆斯敦的居住者提前得到了信息，有所防備。
接下來，英國人以牙還牙，他們帶著火槍，攻擊印第安人的村莊進行復仇，如法炮製地焚燒他們的房屋，搗毀他們的作物和船隻，殺死了大批印第安人。
這一場大規模的衝突，將印白之爭點燃。就和草原上，兩頭公牛為了爭奪配偶而你死我活地角鬥一樣，這是一場民族間的地盤爭奪戰。北美的土地是屬於誰的，誰才有資格在這片土地上獲取資源，繁衍生存？這場爭鬥，不由正義來吹哨，而取決於誰的力量更強大。
這個時代的歐洲人不認為黑人是人類的一分子，將他們當作更低等的生物，而印第安人倒被視作「可開化的自己人」（大概因為大家都是淺色的），儘管他們是「savage」。向印第安人傳授基督教，開化他們，是一些歐洲人長期的執念，一些傳教士不惜深入險地，獻身傳教事業。例如，法國傳教士艾薩克·若居（Isaac Jogues）在加拿大傳教時，被印第安人捕獲，砍去幾根手指。他僥倖逃脫，回到法國，一下子成為英雄，教職也被提升。但他不顧傷情，繼續回加拿大傳教，直到被另一個部族的土著殺掉。
但經此一役，相互間的看法改變了不少，歐洲人舉槍向印第安人射擊時，少了很多良心上的顧慮。從1622年到1632年間，雙方互相襲擊，兵刀相向，小規模的衝突和殺戮不時發生。1632年，雙方籤訂了和約，但和平僅持續了12年。
戰爭與衝突使維吉尼亞公司的管理受到指責，經過一場訴訟之後，公司被註銷，維吉尼亞殖民地被改為王室殖民地。王室直管後，在經濟事務上殖民地受到的幹擾與指導反而減少，發展得更自由。
「野人」襲擊的危險並沒有阻擋英國人到北美發財的決心，維吉尼亞蒸蒸日上，人數不斷增加。自由民、契約僕和黑人奴隸不斷流入，歐洲的動物和植物被輸入美洲，引起另一場不小的革命。殖民地還設立了議會，一些事務獲得一定自治權利。
1644年，奧佩堪卡努為驅趕外來者做了最後的努力。他領導了另一場更為兇猛的襲擊，殺害了500多名英國人。這時候，維吉尼亞的英國人口數已達到8000人，實力已超過波哈坦聯盟。奧佩堪卡努在戰鬥中被擒，隨後處死。1646年，當地殘餘的印第安人被迫跟移民籤下了新的協議，出讓了大片土地，以換取新的和平。
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