張紅賓教授:阿扎胞苷用於急性髓系白血病的最新研究進展

2020年11月5日-11月8日，第九屆造血幹細胞移植兩江論壇、第十八屆中國中西南血液病協作組學術會議在重慶舉辦。本屆盛會聚焦血液病最新診療進展，會上，來自重慶醫科大學附屬第一醫院的張紅賓教授以「阿扎胞苷用於急性髓系白血病（AML）的最新研究進展」為題進行了分享。醫脈通匯總其精華，分享如下。

AZA單藥治療初治AML的研究

如圖1所示，本研究探討了阿扎胞苷（AZA）單藥對比氟達拉濱聯合阿糖胞苷（FLUGA）治療老年初治AML患者的療效。該研究共入組283名患者。入組患者年齡≥65歲，ECOG評分＜4分。

圖1

結果顯示，對比AZA單藥組，FLUGA方案治療3個周期時的完全緩解/伴不完全血液學恢復的完全緩解（CR/CRi）率更高（32.6% vs 22.5%）。但隨著用藥療程數增加，AZA單藥組患者CR/CRi率提高到29%，與FLUGA組無顯著差異（29% vs 33%）。同時，兩組治療後中位累積復發時間無顯著差異。與FLUGA方案相比，AZA單藥方案的中位總生存期（OS，9.8個月 vs 4.1個月）更長，患者獲益更顯著。

如圖2所示，本研究為阿扎胞苷（AZA）對比地西他濱（DEC）用於強化療不耐受初治AML患者的III期臨床研究，主要終點為CR率和OS。該研究共入組815名患者，患者年齡為75歲及以上。

圖2

結果顯示，AZA和DEC治療強化療不耐受初治AML患者，兩組CR率（17.5% vs 19.2%）、中位OS（8.7個月 vs 8.2個月）均無顯著差異。通過年齡、性別、細胞遺傳學危險度、ECOG評分等亞組分析，數據顯示AZA與DEC治療不同亞組患者在OS上均無顯著差異。AZA與DEC兩組不良反應發生率無顯著差異。

如圖3所示，一項德國的研究調查了2011年至2018年德國老年AML一線治療的用藥趨勢及療效進展。

圖 3

研究發現，隨著時間的推移，一線使用強化療患者比例顯著降低（從71.4%降至40.8%），使用去甲基化藥物（HMA）的患者比例顯著提高（從11%升高至44%）。在總人群中，經過一線治療90天後，非強化療組的CR率低於強化療組（2.9% vs 57.2%），但患者無進展生存期（PFS）和OS無顯著差異。HMA治療患者中，低原始細胞比例患者的中位OS（353天 vs 232天）及中位PFS（353天 vs 217天）均顯著優於高原始細胞比例患者。

HMA未來與新藥如CPX-351或維奈克拉聯合可能達到更好的療效，更多的患者可以實現CR，獲得接受造血幹細胞移植的機會。

AZA聯合BCL2抑制劑的研究

VIALE-A研究（圖4）對比了阿扎胞苷+維奈克拉（AZA+VEN）與阿扎胞苷+安慰劑（AZA+PBO）治療老年初治強化療不耐受AML患者的療效。該研究入組了431名無法進行強化療的AML患者。

圖4

結果顯示，AZA+VEN的複合完全緩解率為66.4%，而AZA+PBO的複合完全緩解率僅為28.3%。無論對於細胞遺傳學高危或中危、原發或繼發AML患者，AZA+VEN的緩解率均優於AZA+PBO。同時，AZA+VEN的中位OS為14.7個月，AZA+PBO的中位OS為9.6個月，使用AZA+VEN的患者有明顯的生存獲益。

復發難治AML治療進展

如圖5所示，該研究探索了阿扎胞苷聯合高三尖杉酯鹼（HHT）在預後不良的AML患者中的療效，評價了AZA聯合HHT方案治療預後不良AML患者的有效性和安全性。該研究納入了預後不良的AML患者，分為兩組，AZA+HIA（HHT、IDA、Ara-C）組和AZA+HAG（HHT、Ara-C、G-CSF）組。

圖5

研究結果顯示，AZA+HAG組的ORR為72.7%，AZA+HIA組的ORR為60%。通過細胞實驗，AZA+HHT和AZA單藥相比，可明顯提高白血病細胞的凋亡率（AZA+HHT vs HHT vs AZA：69.14% vs 34.41% vs 26.87%）。

AZA聯合化療（HHT）具有體外協同抗白血病作用，臨床研究首次提示，該聯合治療方案對部分預後不良（包括復發難治、繼發性和不良分子學改變）的AML患者治療有效且耐受性良好。

如圖6所示，該研究入組了34名至少完成一周期維奈克拉治療的AML患者，給予VEN+HMA治療。其中，76.5%的患者為門診患者。

圖6

結果顯示，13.8%的患者在HMA-VEN治療後進行造血幹細胞移植，中位OS可長達285天。該療法使用更方便，多數患者只需要進行門診治療，無需住院，且安全性可控。

AML維持治療進展

如圖7所示，III期QUAZAR AML-001研究共入組469名經治療後首次達到CR、不適合移植的AML患者，將其分為兩組，一組口服AZA，一組服用安慰劑。

圖7

結果顯示，口服AZA維持治療可延長非移植AML患者的OS（22.8個月 vs 14.6個月）。在年齡≥75歲的亞組中，口服AZA的患者中位OS（24.8個月 vs 9.9個月）和中位無復發生存期（RFS，10.2個月 vs 2.3個月）均明顯優於安慰劑組。

口服AZA組的不良反應在不同年齡組間相似，老年患者（≥75歲）中有較高的便秘發生率，但血小板減少的發生率更低，值得進一步研究。

一項墨西哥的研究探討了對於已達到CR的AML患者，在服用AZA後是否可延長其生存的問題（圖8）。該研究入組了15名在標準治療後達到CR的患者，對其給予AZA治療。

圖8

結果發現，患者的中位PFS為23個月，中位無事件生存期（EFS）為17個月，中位OS為24個月。雖然該研究樣本量不大，但也可給我們一些啟發。

最後，張紅賓教授指出，國產阿扎胞苷已經上市，相比於進口阿扎胞苷，具有極大的價格優勢，同時擁有國人臨床研究數據，循證證據充足，為AML患者，特別是AML老年患者帶來了更多的治療希望。