本文作者：中山大學附屬東莞東華醫院臨床藥學科 抗感染藥師 蘇建偉
顱內感染是神經重症患者較為嚴重的併發症，往往具有較高的致死率和致殘率。萬古黴素作為臨床常用的抗菌藥物之一，在顱內感染治療中具有重要地位。雖然有個案報導或專家共識推薦萬古黴素可鞘內/腦室內（Intraventricular，IVT）注射，但臨床具體實踐中涉及使用多大劑量、具體怎麼配製、腦脊液(Cerebrospinal Fluid，CSF)目標濃度、以及鞘內/IVT注射不良反應如何，國內目前尚無統一規範或是建議，本文結合國內外研究對萬古黴素鞘內/IVT的使用作簡要概述。
一、在回答臨床實踐問題前，我們先了解一下顱內感染的基礎知識。
（1）如何根據CSF判斷細菌感染？
CSF檢查對於確認或排除細菌腦膜炎/腦炎、確認其他非細菌感染以及免疫介導性疾病是必不可少的。表1為CSF結果的解讀[1]。
表1 CSF結果解讀
（2）抗感染藥物中樞穿透能力
不同抗感染藥物的中樞穿透能力不一樣，根據抗感染藥物的特點，可概括為四類[2]。
1）強效中樞穿透藥物
親脂性小分子；標準劑量靜脈或口服給藥對中樞系統有療效，包括氟喹諾酮類、氟康唑、伏立康唑、利福平、惡唑烷酮類、甲硝唑。
2）中效中樞穿透藥物
親水性中等大小分子；如果耐受性允許，提高靜脈給藥劑量對中樞系統有療效，包括β-內醯胺類藥物、阿昔洛韋、更昔洛韋、萬古黴素、多西環素。
3）低效中樞穿透藥物
親水性大分子；如果沒有替代選擇，考慮IVT給藥，包括達託黴素、粘菌素、替加環素、氨基糖苷類。
4）對中樞感染無效藥物
親水性大分子；不適合IVT給藥（毒性或沒有資料），包括棘白菌素類、大環內酯類。
（3）為什麼要鞘內/腦室給藥？
對於常規靜脈注射抗生素和手術無法控制的醫療相關性腦室炎和腦膜炎，IVT或腰大池注射給藥是很好的選擇。藥物可不通過血腦屏障直接注射到CSF中達到很高的濃度以獲得更可靠的殺菌作用，還可避免靜脈注射引起的全身不良反應。圖1顯示的為IVT及鞘內注射經典位置[3]。
一般來說， IVT的使用僅限於全身性抗菌藥物失敗的重症患者。但是，這一給藥途徑的安全性和有效性尚未經過嚴格的臨床對照研究驗證。至今，FDA尚未批准任何可常規用於IVT的抗菌藥物。有文獻報導IVT或鞘內注射抗生素（如多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉、慶大黴素、萬古黴素）不會導致嚴重或不可逆的毒性反應[4]；但青黴素和頭孢菌素類抗生素具有神經毒性，可誘發癲癇，不宜使用[5]。《2017年美國感染病學會醫療相關性腦室炎和腦膜炎治療指南》[6]對於靜脈注射抗生素療效較差者，推薦IVT給藥，具體劑量見下表。
表2 抗菌藥物IVT給藥途徑的推薦劑量
二、回到臨床實踐具體問題，萬古黴素血腦屏障滲透率、鞘內/ IVT注射時需使用多大劑量、具體怎麼配製、CSF目標濃度、以及不良反應情況如何？
（1）萬古黴素對血腦屏障的滲透率
目前關於萬古黴素靜脈給藥的資料較多，但由於CSF 與血液之間以及顱內和血管內系統之間的獨特差異，靜脈給予萬古黴素的藥代動力學參數不能應用於IVT注射。
在沒有腦膜炎症的情況下，萬古黴素的高分子量和親水性阻礙了其滲透入CSF[7,8]。雖然有報導腦膜炎時滲透率高達 81％，但正常或輕度感染的腦膜滲透入CSF的報導為 0％-36％[9]。一項前瞻性觀察萬古黴素在危重腦室炎患者的血腦屏障通透性的研究發現，在危重腦室炎患者中，萬古黴素的血腦屏障通透性差，CSF /血清比率為3%[10]。指南建議將 30-60 mg/kg/天的萬古黴素靜脈注射用於腦膜炎和腦室炎[6]，以確保足夠的腦脊液濃度。血清濃度高（AUC 高達 800 mg• h/L）和腦脊液濃度低（0.1 mg/L）的患者應考慮使用利奈唑胺，達託黴素或磺胺甲氧唑/甲氧苄氨嘧啶等替代藥物[6]。
一項系統評價納入13項研究發現[9]：無感染患者的萬古黴素 CSF /血清比率為0-0.13，平均 CSF 濃度為 0.9±0.3 mg/L；腦膜炎患者的 CSF 滲透範圍為 0.06-0.81，CSF谷濃度為 0.98-12.44 mg/L，83％患者獲得了臨床治癒。腦室炎患者的 CSF 滲透範圍為為 0.05-0.17，CSF谷濃度達到 1.1-6 mg/L，全部患者治癒。這提示萬古黴素 CSF與血清的比例似乎與中樞神經系統感染的臨床治癒率無關，CSF萬古黴素水平變異性大，不能預測臨床治療效果。
（2）萬古黴素IVT給藥劑量
目前尚無隨機臨床試驗研究萬古黴素IVT的給藥劑量，萬古黴素 IVT的劑量不像靜脈注射萬古黴素般依賴於年齡或體重，而是依賴於 CSF 或腦室體積。特殊情況如第四腦室發生暴發性腦室炎，需考慮CSF流動生理學，萬古黴素可能沒有充分到達第四腦室，其劑量可增加至每天20-30 mg IVT注射治療[11]。
IVT抗生素的代謝受患者腦室大小、藥物分布容積、CSF清除能力等因素影響，個體差異較大，至今仍無完善的給藥方案。英國神經外科藥物抗感染工作組根據專家經驗提出，應依據腦室影像學大小決定給藥劑量：側腦室受壓成縫隙狀時給予5mg萬古黴素、正常體積給予10mg萬古黴素、腦室擴大則給予15-20mg萬古黴素。另外可依據每日CSF外引流量決定用藥頻次：＞100mL/d（每日1次）、50-100mL/d（每2日1次）、＜50mL/d（每3日1次）。
（3）萬古黴素IVT給藥具體操作方法
將萬古黴素直接注入腦室時需要認真考慮配方，以防止對腦組織的刺激或損傷[12]。必須注意溶液的體積、滴注速度、防腐劑、藥物pH 和滲透壓。考慮到藥物注射到腦脊液中的潛在不良反應，臨床醫生必須採取保守的方法，並考慮使用之前證實是安全的製劑。在所報導的用於 IVT 給藥的萬古黴素製劑的研究中，萬古黴素可用生理鹽水或無菌注射用水稀釋。目前的經驗表明注射萬古黴素可以使用無菌、無防腐劑的生理鹽水或注射用水稀釋至1-10mL 的體積。建議IVT給藥時，準備不含防腐劑的萬古黴素，使用不含防腐劑的 0.9％氯化鈉稀釋至 2.5、5 或 10 mg/mL 的溶液，具體取決於劑量[13]。其他給藥方法依賴於醫生的偏好包括推注或是超過幾分鐘緩慢輸注；在輸注前是否應該取出少量患者的 CSF以混合和稀釋萬古黴素製劑；萬古黴素輸注後是否必須推注2-3mL生理鹽水衝洗；腦室切開術是否需要在給藥後暫時夾住10-15分鐘。
（4）萬古黴素CSF目標谷濃度
確定致病微生物的 MIC有助於指導萬古黴素劑量的調整。IDSA指南[14]建議通過計算抑制商來調整劑量，即CSF濃度除以細菌病原體MIC。在很大程度上，目標 CSF 萬古黴素濃度水平仍然未知，成功治療的最低 CSF 濃度與 MIC 比率也未知，但 IDSA 建議萬古黴素CSF谷濃度超過 MIC的 10-20 倍。由於萬古黴素微生物體的 MIC範圍≤1-4mg/L，因此根據特定微生物的MIC，應維持 10-80mg/L的 CSF谷濃度[13]。
（5）IVT注射萬古黴素的不良反應
IVT萬古黴素尚無嚴重毒性的報導，除過敏外，沒有發現任何禁忌症。值得注意的是，不良反應似乎與 CSF 萬古黴素濃度無關。據報導萬古黴素CSF谷濃度高達 812.6 mg/L時並沒有明顯的不良反應，其他所有CSF濃度>100mg/L的病例也是如此[9]。儘管建議對CSF異常參數、神經損傷、耳毒性、共濟失調、癲癇發作和頭痛進行仔細監測，但合理地使用IVT注射萬古黴素似乎是安全的。
三、總結
鞘內/IVT注射萬古黴素治療腦膜炎、腦室炎和中樞神經系統相關感染似乎是安全有效的。目前最佳的給藥方案仍不清楚， IVT注射萬古黴素的劑量需要考慮中樞神經系統的病理生理學，每天5-20 mg IVT注射是一個安全有效的經驗劑量，建議萬古黴素CSF目標谷濃度應達到 MIC的 10-20 倍。
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