...斯坦福科學家發現恢復肌肉強健的關鍵分子,一個月內能讓衰老...

2020-12-17 奇點網

史丹福大學醫學院Helen Blau教授的這項研究成果,一定是所有老年人夢寐以求的。

近日,Blau教授團隊在頂級期刊《科學》上發表重磅研究成果[1],她們發現一個調節肌肉量和強度的關鍵分子,在小鼠身上阻斷這個分子可以逆轉衰老相關的肌肉功能衰退,只需一個月的治療,老年小鼠的肌肉力量就可以增強15%-20%

看到這個研究成果,本奇點糕內心激動不已。因為在我看來,人類懼怕衰老,有很大一部分原因是懼怕肌肉衰退,行動不便。如果步入老年依舊生龍活虎,行動自如,衰老何懼之有。

Blau教授團隊的研究,讓我們看到了讓肌肉保持年輕、強壯的希望

本研究論文截圖

對於成年人而言,隨著年齡的增長,大部分人都會逐漸感受到肌肉力量的下降。

步入50歲之後,這種真實無力感應該會越來越強。因為有研究表明,50歲之後人類平均每10年會損失15-30%的肌肉質量[2],最終導致肌肉強度的急劇下降

伴隨肌肉功能喪失而來的,往往是生活質量的降低,以及各種疾病的發病率和死亡率的增加[3,4]。

遺憾的是,對於老年人肌肉功能的喪失,目前還沒有獲批的治療方法

早在2017年,Blau團隊就在年輕小鼠體內發現,前列腺素E2(PGE2)能調節肌肉乾細胞(MuSCs),是受損肌肉再生所必不可少的關鍵分子[5]。

基於此,她們推測,在衰老的過程中,PGE2的信號傳導可能會出現問題,進而導致了肌肉功能隨年齡衰退。

為了證實她們的猜想,她們使用液相色譜串聯質譜(LC-MS/MS)的方法[6]分析了衰老肌肉中前列腺素家族分子的水平,發現衰老肌肉中PGE2和PGD2水平顯著下降。

與年輕小鼠相比,老年小鼠肌肉中PGE2和PGD2水平顯著下降

如此看來,確實與PGE2有關。那麼PGE2的水平在衰老肌肉中為什麼會降低呢?

Blau和她的同事將突破口放在了PGE2降解酶——15-羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)上。

一檢測,15-PGDH在老年小鼠的肌肉中確實發生了變化,與年輕小鼠相比,顯著升高了!而且不僅是肌肉組織的15-PGDH水平升高了,連衰老小鼠的心臟、皮膚、脾臟和結腸組織都升高了

15-PGDH水平在衰老的組織中普遍升高

那麼這種現象在人類衰老組織中是否也存在呢?

為了確定這一發現與人類衰老的相關性,她們分析了年輕人和老年人類肌肉樣本[7]的微陣列數據,發現與年輕人群(25±3歲)相比,15-PGDH的表達在老年人類(78±6歲)的肌肉組織中顯著增加

以上數據共同表明,15-PGDH應該就是衰老肌肉中前列腺素水平下降的潛在驅動因素。

基於此,Blau和她的同事推測,抑制15-PGDH的活性,可能會導致PGE2和PGD2水平的增加,進而改善老年小鼠的肌肉萎縮。

Helen Blau教授

為了證實上述猜想,Blau和她的同事先敲除了編碼15-PGDH的基因。結果發現敲除衰老肌肉中編碼15-PGDH的基因,會導致老年小鼠的肌纖維橫截面積明顯增加,但是在年輕小鼠中沒發現這種顯著差異。

此外,敲除老年小鼠肌肉中編碼15-PGDH的基因一個月之後,老年小鼠的肌肉質量和肌肉力量均顯著增加

隨後,Blau團隊用15-PGDH的小分子抑制劑SW033291(SW)重複驗證了上述研究成果。

Blau和她的同事每天給老年小鼠腹腔內注射SW,治療一個月後,老年小鼠肌肉中15-PGDH的活性顯著降低。隨後採用LC-MS/MS檢測到PGE2和PGD2的水平增加到與年輕肌肉持平

組織學分析顯示,SW處理後的老年小鼠肌纖維橫截面積顯著增加,這說明老年小鼠的肌肉萎縮有所減弱。用SW處理的年輕小鼠也表現出肌肉質量和絕對力量增加的趨勢,與基線相比,蹠屈肌力量差異達到統計學意義。

值得一提的是,SW處理對老年小鼠的影響遠甚於年輕小鼠,脛骨前肌、腓腸肌和比目魚肌質量的顯著增加,以及蹠屈肌的力量顯著增加

此外,對於年輕和年老的小鼠來說,耐力(在跑步機上耗盡的時間)都顯著增加,這表明除了肌肉力量外,抑制15-PGDH活性還有一些系統性的有益影響。畢竟15-PGDH在衰老的心臟等組織中,表達水平也是升高的。

Blau和她的同事認為,上面的研究結果表明,系統性地降低衰老小鼠體內15-PGDH的活性一個月的時間,足以對抗骨骼肌萎縮和增強肌肉功能

老年小鼠接受SW治療後,多種肌肉量增加

在隨後的研究中,Blau團隊進一步證實,小分子SW確實是特異性地抑制15-PGDH了的活性;而且15-PGDH降解PGE2,才是肌肉功能衰退的關鍵。

至於這條信號通路背後的分子機制,Blau和她的同事也有了初步的研究。一個月的15-PGDH抑制,會導致衰老肌肉中PGE2水平的升高,進而觸發線粒體生物發生和線粒體功能的增強

她們還通過透射電子顯微鏡(TEM)發現,經過一個月的SW處理後,衰老的線粒體形態恢復為緊湊的圓形線粒體形態,變得類似於年輕的線粒體;而且肌纖維間線粒體的數量也有所增加

老年小鼠接受SW治療後,線粒體顯著增多

總的來說,Blau團隊發現了15-PGDH之前不為人知的功能,它對肌肉衰老有深遠的影響,抑制15-PGDH的活性,可以讓衰老的肌肉變得年輕,小鼠變得更有力量。

更重要的是,從整體上看,小鼠不僅僅增加了肌肉力量,耐力等系統性的表現也變得更好,這意味著抑制15-PGDH的活性,有可能也系統性地改善了小鼠的心肺功能。如果真是如此的話,Blau和她的同事可能發現了一種改善人類健康的新方法。

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參考文獻:

[1].Palla A R, Ravichandran M, Wang Y X, et al. Inhibition of prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH rejuvenates aged muscle mass and strength[J]. Science (New York, NY), 2020.

[2].Von Haehling S, Morley J E, Anker S D. An overview of sarcopenia: facts and numbers on prevalence and clinical impact[J]. 2010.

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[5].Ho A T V, Palla A R, Blake M R, et al. Prostaglandin E2 is essential for efficacious skeletal muscle stem-cell function, augmenting regeneration and strength[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(26): 6675-6684.

[6].Prasain J K, Hoang H D, Edmonds J W, et al. Prostaglandin extraction and analysis in Caenorhabditis elegans[J]. JoVE (Journal of Visualized Experiments), 2013 (76): e50447.

[7].Raue U, Trappe T A, Estrem S T, et al. Transcriptome signature of resistance exercise adaptations: mixed muscle and fiber type specific profiles in young and old adults[J]. Journal of applied physiology, 2012, 112(10): 1625-1636.

本文作者 | BioTalker

希望老年依舊活潑如少年

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